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南非醉茄来源的天然产物之活性大盘点 | MedChemExpress
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图 1. 南非醉茄 (Withania Somnifera) 的多种药理活性[2] 到目前为止，大约有超过 12 种生物碱和 40 多种甾体内脂类化合物从南非醉茄中被分离出来 。其中，醉茄内脂 (Withanolides) 因其广泛的药理活性 (抗肿瘤、抗菌、抗炎和免疫调节活性等) 受到关注。 图 2. 醉茄内脂 (Withanolides) 不同活性的必需结构基团[4] 图 3. Withaferin A 对 MPTP 诱导PD小鼠模型的神经保护作用[9] 研究表明，南非醉茄的根、茎、叶提取物都有一定的抗癌作用，其化学成分 Withaferin A，Withanolide D，Withalongolide A 及其类似物也被发现具有抗癌活性。 其中 Withaferin A 的抗癌作用得到广泛研究，其作用机制也是十分复杂的 (图 4)，作用靶点众多可能也是 Withaferin A 用于癌症治疗的一个潜在优势，毕竟单靶点药物容易导致逃逸途径或引发治疗耐药性和疾病复发，而 Withaferin A 同时靶向多个通路和靶点可能通过预防或克服耐药性来改善患者的治疗结果。 图 4. Withaferin A在各种癌症及其相关蛋白调控/失调的信号网络中的作用[10] 除了上述的神经保护和抗癌等活性，Yangliu Xia 等发现 Withaferin-A 通过靶向巨噬细胞和 NLRP3 能够减轻爆发性肝炎。 综上所述，南非醉茄的提取物以及其化学成分具有广泛的药理活性，醉茄内脂类 (withanolides) 化合物为其主要活性成分，尤其以其中 Withaferin-A 的活性研究最多也最突出，其神经保护活性以及抗癌活性具有一定的研究和应用前景。 当然，其作用的信号通路和靶点的多样性也使得其机制研究变得更加复杂，实验结果也不能代表临床疗效，南非醉茄的提取物以及其化学成分的研究应用还需要经过很长时间的研究。 参考文献 2. Dar NJ, Hamid A, Ahmad M. Pharmacologic overview of Withania somnifera, the Indian Ginseng. Cell Mol Life Sci. 2015 Dec; 72(23):4445-60. 3. Sivasankarapillai VS, Madhu Kumar Nair R, Rahdar A, Bungau S, Zaha DC, Aleya L, Tit DM. Overview of the anticancer activity of withaferin A, an active constituent of the Indian ginseng Withania somnifera. Environ Sci Pollut Res Int. 2020 Jul; 27(21):26025-26035. 4. Chen LX, He H, Qiu F. Natural withanolides: an overview. Nat Prod Rep. 2011 Apr; 28(4):705-40. 5. Dar NJ, MuzamilAhmad. Neurodegenerative diseases and Withania somnifera (L.): An update. J Ethnopharmacol. 2020 Jun 28; 256:112769. 6. Swarup V, Phaneuf D, Dupre N, Petri S, Strong M, Kriz J, et al.Deregulation of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis triggers nuclear factor kappaB-mediated pathogenic pathways. J Exp Med.2011; 208:2429–2447. 7. Zhang QZ, Guo YD, Li HM, Wang RZ, Guo SG, Du YF. Protection against cerebral infarction by Withaferin A involves inhibition of neuronal apoptosis, activation of PI3K/Akt signaling pathway, and reduced intimal hyperplasia via inhibition of VSMCmigration and matrix metalloproteinases. Adv Med Sci. 2017; 62: 186–192. 8. Livne-Bar I, Lam S, Chan D, Guo X, Askar I, Nahirnyj A, et al.Pharmacologic inhibition of reactive gliosis blocks TNF-alphamediated neuronal apoptosis. Cell Death Dis. 2016; 7:e2386. 9. Zhao M, Wang B, Zhang C, Su Z, Guo B, Zhao Y, Zheng R. The DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson's disease. Cell Death Differ. 2021 Aug; 28(8):2517-2535. 10. Dutta R, Khalil R, Green R, Mohapatra SS, Mohapatra S. Withania Somnifera (Ashwagandha) and Withaferin A: Potential in Integrative Oncology. Int J Mol Sci. 2019 Oct 25; 20(21):5310. 11. Tao, S.; Tillotson, J.; Wijeratne, E.M.K.; Xu, Y.M.; Kang, M.; Wu, T.; Lau, E.C.; Mesa, C.; Mason, D.J.;Brown, R.V.; et al. Withaferin A Analogs That Target the AAA+ Chaperone p97. ACS Chem. Biol. 2015, 10, 1916–1924. 12. Motiwala, H.F.; Bazzill, J.; Samadi, A.; Zhang, H.; Timmermann, B.N.; Cohen, M.S.; Aube, J. Synthesis and Cytotoxicity of Semisynthetic Withalongolide A Analogues. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1069–1073. 13. Petrelli A, Giordano S. From single- to multi-target drugs in cancer therapy: when aspecificity becomes an advantage. Curr Med Chem. 2008; 15(5):422-32. 14. Dhanjal JK, Kumar V, Garg S, Subramani C, Agarwal S, Wang J, Zhang H, Kaul A, Kalra RS, Kaul SC, Vrati S, Sundar D, Wadhwa R. Molecular mechanism of anti-SARS-CoV2 activity of Ashwagandha-derived withanolides. Int J Biol Macromol. 2021 Aug 1; 184: 297-312.
醉茄内脂为天然的具有 28 个碳原子的甾体类化合物，具有麦角甾烷的骨架结构，根据 C-17 侧链的不同，可将 Withanolides 分为 2 种类型 (Type A 和 Type B) (图 2)，大部分 Withanolides 属于 Type A 结构类型。有研究表明，Withanolides 的结构和活性之间存在一定的构效关系，如 A 环的 α，β-不饱和酮结构 (左) 和 B 环的 5β，6β-环氧基团 (右) 为其发挥抗肿瘤活性的必需基团。
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