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众所周知,癌症患者在诊断和治疗的过程中往往会出现各种消极的表现,尽管目前医学界仍将这些行为的发生归因于情绪压力,但最近的一项研究表明,中枢神经系统(CNS)与抗肿瘤免疫反应之间存在生理学联系。 现在有证据表明,抑制性受体PD-1的表达可能影响CNS。
研究动态
研究者敲除了部分小鼠的Pdcd1基因(编码PD-1受体),观察其与正常小鼠的血清水溶代谢物有何不同。经过分析,Pdcd1-/- 小鼠血清中的色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的浓度要比正常小鼠低得多。通过对比T细胞、B细胞和巨噬细胞——它们是PD-1主要表达的细胞——研究者发现,这种芳香族氨基酸在血清浓度上的异变主要是通过T细胞的激活来发生的。PD-1缺陷导致淋巴结中T细胞数量的增加,T细胞在活化期间出现较高的氨基酸 - 转运蛋白复合物Slc7a5-Slc3a2的表达,从而大量聚集了芳香族氨基酸,降低血清内此类氨基酸的浓度。而酪氨酸和色氨酸分别是多巴胺(DA)和血清素(5-羟色胺(5-HT))的合成所必需的,这两种物质则是一切正面情绪的来源。综合以上研究,PD-1阻断剂的使用会引起患者血液中酪氨酸和色氨酸浓度的降低,进一步引起多巴胺(DA)和血清素(5-羟色胺(5-HT))的缺失,从而导致抑郁、恐惧等负面情绪的发生。
图1. PD-1表达对神经系统的影响(图片来源Nature Immunology. 12 DeCember 2017)
越来越多的证据表明,不仅免疫疗法,而且靶向药物和化学疗法都需要内源性免疫反应来诱导肿瘤消退。 任何类型的癌症治疗都可能导致T细胞代谢的异常,从而直接影响神经系统。因此,确定癌症免疫治疗期间芳香族氨基酸的消耗,并据此给与膳食补充氨基酸或药物干预以防止对CNS的作用,从生理上提高患者对抗病症的积极性,将是重要的支持治疗。
常见免疫检查点
PD-L1
PD-L1是肿瘤细胞实现免疫逃逸的主要因素,通过抑制其作用实现调动免疫系统杀死癌细胞是免疫治疗的核心。在患者肿瘤组织检测到PD-L1高表达可以说明该肿瘤较多依赖免疫逃逸机制,通过阻断PD-L1通路可以去除逃逸效果,激发免疫系统识别并杀死癌细胞。
MSI
由于DNA错配修复基因(主要包括MLH1,MSH2,PMS2,MSH6等)的功能缺失会造成微卫星位点不稳定性增加,也就是MSI-H。微卫星位点可能位于编码区或是调控区,这会导致错误的氨基酸序列的产生,最终导致肿瘤新抗原的呈递,从而更多的被体内免疫细胞识别。
TMB
肿瘤突变负荷TMB与MSI提示的原理基本一致,也是因为高TMB的肿瘤有更多的肿瘤新抗原,会吸引一堆免疫T细胞到肿瘤中。TMB的情况与肿瘤中基因突变情况有很大的关系,POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修复基因突变的胚系或体细胞突变往往会有很高的TMB;而在常见驱动突变如EGFR、ALK基因突变占优势的肿瘤中TMB往往较低,这类患者更多需要接受靶向治疗,从免疫治疗中可能获益较低。
与TMB一个比较相似的概念是TNB,也就是肿瘤新抗原负荷(Tumor Neoantigen Burden)是从蛋白层面跟直接的检测肿瘤表面抗原的呈递情况。
TILs
以上三种标志物都是从肿瘤细胞中预测可能获益可能,而从免疫细胞浸润情况也是很重的一个方面,通过检测浸润到肿瘤里的CD8+、CD4+的T细胞密度TILs,也可以提示免疫系统接触抑制后的活跃情况。
参考文献:
[1] Feeling stressed? It might be your T cells. Nature Immunology. DeCember 2017.
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