癌症是严重威胁人们生活质量和生命安全的重大疾病之一。近年来，随着药物发现的手段不断进步，科学家发现并设计了许多临床疗效好并且毒副作用小的新型候选分子，为肿瘤患者带来了治疗的新希望。

AACR 会议是全球规模最大的癌症研究会议之一，汇聚了来自世界各地的肿瘤学研究与临床进展。2022 年 AACR 会议于 4 月 8 日至 4 月 13 日在线上正式召开。

关于小分子抗肿瘤治疗，有哪些新分子已经取得了重大进展？本文做了下面梳理

 1、CFT8634（BRD9 蛋白降解剂） 

CFT8634 是具有口服活性的 BRD9 蛋白降解剂，该分子的抑制活性水平达到纳摩尔 (DC₅₀=3 nM)。该药物已被 FDA 授予治疗滑膜肉瘤的孤儿药资格。

CFT8634 正在准备进入临床 I 期研究阶段，适应症为滑膜肉瘤 (属于一种恶性程度很高的软组织肉瘤)。此外，CFT8634 还可以用于依赖 BRD9 的相关疾病如其他实体瘤的治疗研究。

图 1. CFT8634 的化学结构^[1]

2、CFT7455 (IKZF1/3 蛋白降解剂) 

CFT7455 是一款口服有效的选择性 IKZF1/3 蛋白降解剂，该分子的抑制活性水平达到皮摩尔。该药物被 FDA 授予治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格。

CFT7455 目前正处于临床 I/ II 期研究阶段，适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。另外，CFT7455 还可以用于 IKZF1/3 蛋白介导的相关疾病的治疗研究。

图 2. CFT7455 的化学结构^[2]

3、EZM0414 (SETD2抑制剂) 

EZM0414 是一种具有口服活性的 SETD2 组蛋白甲基转移酶 (HMT) 抑制剂。该药物被 FDA 授予治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的快速通道资格。

正在准备进入临床 I 期研究阶段，适应症为复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。此外，EZM0414 还可以用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗研究。

图 3. EZM0414 的化学结构^[3]

4、GDC-6036 (KRAS G12C 抑制剂) 

GDC-6036 是一款口服有效的 KRAS G12C 共价抑制剂，GDC-6036 通过与失活状态的 KRAS G12C 结合，将 KRAS 锁定在失活状态。该分子的细胞抑制活性水平达到皮摩尔级别。

目前正处于临床 I 期研究阶段，适应症为非小细胞肺癌和结直肠癌 (KRAS 突变型肺癌耐药性探索，从想法到结论需要几步？)。此外，GDC-6036 还可以用于 KRAS G12C 突变介导的进展性实体瘤的治疗研究。

图 4. GDC-6036的 化学结构^[4]

5、MRTX0902 (SOS-1 抑制剂) 

MRTX0902 是一款有效的 SOS1 抑制剂，该分子通过抑制 SOS1，可以让 KRAS 更长时间处于失活状态。目前正处于支持 IND 申请的临床前研究阶段，适应症为 KRAS 突变驱动的癌症。此外，MRTX0902 主要用于治疗对 KRAS 活性的抑制有反应的疾病 (特别是癌症) 的联合用药研究。

图 5. MRTX0902 的化学结构^[5]

6、FHD-286 (BAF 抑制剂) 

FHD-286 是一款新型的 ATP 酶抑制剂 (一种口服有效的 BAF 复合物抑制剂)，目前正处于临床 I 期研究阶段，适应症为葡萄膜黑素瘤 (成人中常见的一种眼内原发性恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗手段)。此外，FHD-286 还可以用于 BAF 相关疾病如急性髓系白血病的研究。

图 6. FHD-286 的化学结构^[6]

7、ABBV-CLS-484 (PTRN2/PTPN1 抑制剂) 

ABBV-CLS-484 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型 2 (PTPN2) 和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型 1 (PTPN1) 抑制剂。该分子的抑制活性水平达到亚纳摩尔。目前正处于临床 I 期研究阶段，适应症为实体瘤。另外，ABBV-CLS-484 还可以用于 PTPN2/ PTPN1 相关疾病例如代谢疾病的治疗研究。

图 7. ABBV-CLS-484 的化学结构^[7]

8、BAY2666605 (分子胶) 

BAY2666605是一款分子胶 (干货丨药界新宠—— LYTAC 与靶向蛋白降解技术)，可以有效诱导磷酸二酯酶 3 (PDE3) 和 Schlafen 家族成员12 (SLFN12) 复合物形成。

BAY2666605 目前正处于临床 I 期研究阶段，适应症为转移性黑色素瘤。此外，BAY2666605 还可以用于包括胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、肉瘤或血癌(如急性髓系白血病)的治疗研究。

图 8. BAY2666605 的化学结构^[8]

9、NPX800 (HSF1 抑制剂) 

NPX800是一款新型口服有效的热休克因子 1 (HSF1) 抑制剂。目前正处于临床 I 期研究招募阶段，适应症为癌症。此外，NPX800 还可以用于自身免疫性疾病、病毒感染和其他 HSF1 介导的疾病研究。

图 9. NPX800 的化学结构^[9]

10、KSQ-4279 (USP1 抑制剂) 

KSQ-4279 是一款新型口服有效的泛素特异性肽酶 1 (USP1) 别构抑制剂，该分子的活性水平 K_i 值达到 1.2 nM。目前正处于临床 I 期研究阶段，适应症为肿瘤。此外，KSQ-4279 主要用于治疗对 USP1 或 PARP 活性的抑制有反应的疾病 (特别是癌症) 的联合用药研究。

图 10. KSQ-4279的化学结构^[10]

总结 

癌症一直是严重威胁人类生活质量和健康安全的重大疾病。随着肿瘤学机制的深入研究，同时药物发现的手段也不断进步，科学家发现并设计了许多临床疗效好并且毒副作用小的新型候选分子，为肿瘤患者带来了治愈的新希望。我们相信，根据肿瘤发生机制的新见解，不断提出新的化学治疗策略，攻克癌症指日可待。

参考文献

1. Nasveschuk, Christopher G. et al. Preparation of 3-substituted piperidine-2,6-dione compounds as targeted BRD9 degraders. WO2021178920 A1. 

2. Proia, David. et al. Advantageous therapies comprising substituted 2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-diones for disorders mediated by Ikaros or Aiolos. WO2022032132 A1.

3.Chttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05121103?term=NCT05121103&draw=2&rank=1 

4. Malhotra, Sushant. et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.

5. Marx, Matthew Arnold. et al. Preparation of phthalazinamine derivatives and analogs for use as SOS1 inhibitors. WO2021127429 A1

6. Nasveschuk, Christopher G. et al. Preparation of 3-substituted piperidine-2,6-dione compounds as targeted BRD9 degraders. WO2021178920 A1. 

7. Proia, David. et al. Advantageous therapies comprising substituted 2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-diones for disorders mediated by Ikaros or Aiolos. WO2022032132 A1.

8. Malhotra, Sushant. et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.9. Marx, Matthew Arnold. et al. Preparation of phthalazinamine derivatives and analogs for use as SOS1 inhibitors. WO2021127429 A1.