FT-1518

Cat. No.: HY-107363

CAS No.: 1313026-58-2

新一代的“选择性”mTOR 抑制剂，可同时阻断 mTORC1 和 mTORC2 信号，提高了疗效和安全性，同时增加这些抗癌药物的治疗潜力。

FT-1518 是一种纳摩尔有效的选择性 mTOR 抑制剂。FT-1518 不仅表现出较高的口服生物利用度，而且表现出极好的微粒体稳定性，对 CYP 没有抑制活性。在单剂量口服小鼠异种移植模型中，FT-1518 显示出高度的持续肿瘤暴露和靶向抑制。与雷帕霉素相比，抗增殖活性提高。与雷帕霉素类似物相比，FT-1518 在多个实体瘤异种移植中表现出剂量依赖性和更高的肿瘤生长抑制 (TGI)，并以良好的毒理学特征进入临床实验。

图 1. FT-1518 的结构

VU0155069

Cat. No.: HY-108612

CAS No.: 1130067-06-9

磷脂酶 D (PLD) 是一种重要的酶，负责产生脂质第二信使磷脂酸。磷脂酸参与 G 蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶信号转导网络。PLD 活性升高和过度表达与多种人类癌症有关，包括乳腺癌、肾癌、胃癌和结直肠癌。有效和选择性的小分子抑制剂可以进一步了解 PLD 在相关信号通路和疾病状态中的作用。

VU0155069 (CAY10593) 是一种选择性磷脂酶 D1 (PLD1) 抑制剂，IC₅₀ 值为 46 nM。VU0155069在 Transwell 实验测定中，强烈抑制几种癌细胞系的侵袭性迁移。

图 2. VU0155069 的结构

CAY10594

Cat. No.: HY-121983

CAS No.: 1130067-34-3

CAY10594是一种有效的磷脂酶 D2 (PLD2) 抑制剂 (体外 IC₅₀=140 nM，细胞IC₅₀=110 nM)。CAY10594 在动物模型中高度抑制乳腺癌细胞的侵袭性迁移，并通过调节磷酸化 GSK-3β/JNK 轴改善扑热息痛诱导的急性肝损伤。

图 3. CAY10594 的结构

ZW4864

Cat. No.: HY-132300

CAS No.: 2632259-93-7

Wnt/β-连环蛋白信号的异常激活与包括癌症侵袭和转移在内的许多疾病密切相关。ZW4864 是一种选择性探索 β-连环蛋白相关生物学的化学探针。

ZW4864 可以与 β-连环蛋白结合，并选择性地破坏B细胞淋巴瘤 9 (BCL9) 和 β-连环蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用 (PPI)，同时保留 β-连环蛋白/E-钙粘蛋白 PPI。在患者来源的异种移植小鼠模型中，ZW4864 显示出良好的药代动力学特性并有效抑制 β-连环蛋白靶基因的表达。 

图 4. ZW4864 的结构

JW67

Cat. No.: HY-108442

CAS No.: 442644-28-2

典型的 Wnt 信号在多种类型的人类癌症中调控异常，在肿瘤细胞生长和进展中起着核心作用。

JW67 是典型 Wnt 信号抑制剂，其 IC₅₀ 值为 1.17 μM。JW67 在破坏复合物的水平上特异性地抑制经典 Wnt 信号途径，在各种细胞报告系统、爪蟾双轴形成试验和基因表达谱分析中验证了特异性。

在人类结直肠癌 (CRC) 细胞中，JW67 影响由 β-连环蛋白/GSK-3β/AXIN/APC/CK1 组成的多蛋白复合物 (该复合物可快速降低活性 β-连环蛋白，随后下调 Wnt 靶基因，包括 AXIN2、SP5 和 NKD1)。JW67 也可以抑制结直肠癌细胞生长。

图 5. JW67 的结构

MAP855

Cat. No.: HY-145702

CAS No.: 1660107-77-6

MEK1/2 突变被认为是 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药机制。

MAP855 是一种新的 ATP 竞争性、高效、选择性 MEK1/2 抑制剂，该抑制剂对野生型 (WT) 和突变型 MEK1/2 模型有效。MAP855 对 WT MEK1/2 和一组MEK1/2 突变细胞系的有同等抑制作用。在 BRAF 突变动物模型的药代动力学、药效学和疗效研究中，MAP855 的分析显示，其疗效与临床 MEK1/2 抑制剂相当。

图 6. MAP855 的结构

KIF18A-IN-2

Cat. No.: HY-145802

CAS No.: 2600559-20-2

染色体不稳定性 (CIN) 是癌症的一个标志，它是由有丝分裂过程中染色体分离错误引起的。针对 CIN 相关脆弱性是药物开发中一种新兴的治疗策略。

KIF18A 是一种有丝分裂驱动蛋白，已被证明在维持双极纺锤体完整性和促进 CIN 癌细胞活力方面发挥作用。KIF18A-IN-2 是一种有效的 KIF18A 抑制剂 (IC₅₀=28 nM)。KIF18A-IN-2 在体内引起显著的有丝分裂阻滞，将导致细胞在有丝分裂或随后的间期死亡。

图 7. KIF18A-IN-2 的结构

PD-1/PD-L1-IN-23

Cat. No.: HY-145774

CAS No.: 2597056-04-5

在过去十年中，基于免疫检查点的癌症免疫治疗取得了长足的进步。PD-1/PD-L1蛋白−蛋白相互作用的小分子抑制剂因其缺乏或弱免疫原性、改善肿瘤渗透性、更好的口服生物利用度、控制性免疫相关不良反应 (IRAE) 和低成本而备受关注。

PD-1/PD-L1-IN-23 是一种有效的 PD-L1 抑制剂的酯类前药，口服生物利用度高，在 PD-L1 人源化小鼠的肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤作用。在作用机制上，PD-1/PD-L1-IN-23 可上调细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞而下调免疫抑制细胞来抑制肿瘤生长，通过促进抗肿瘤免疫而显示出显著的体内抗肿瘤作用。

图 8. PD-1/PD-L1-IN-23 的结构

PROTAC-O4I2

Cat. No.: HY-141881

CAS No.: N/A

蛋白质水解靶向嵌合体 (PROTACs) 是一种降解靶蛋白的新技术。然而，由于缺乏靶蛋白的化学配体，目前其临床应用受到限制，例如，剪接因子 3B 亚单位 1 (SF3B1)。

PROTAC-O4I2 可以选择性降解 SF3B1 并以 CRBN 依赖的方式诱导细胞凋亡。PROTAC-O4I2 在 K562 细胞中诱导 FLAG-SF3B1 降解，IC₅₀ 值为 0.244 μM。PROTAC-O4I2 还诱导 K562 WT 细胞凋亡 (apoptosis)。在果蝇肠道肿瘤模型中，PROTAC-O4I2 通过干扰干细胞的维持和增殖来提高存活率。

图 9. PROTAC-O4I2 的结构

diABZI-C2-NH2

Cat. No.: HY-137320

CAS No.: 2137975-93-8

干扰素基因刺激因子 (STING) 是内质网中的一种受体，可传播胞浆病原体衍生和自身 DNA 的天然免疫感应。目前，调节 STING 的化合物开发成为癌症和传染病治疗以及作为疫苗佐剂的深入研究的焦点。

diABZI-C2-NH2 是一种非环状二核苷酸的 STING 激动剂，对治疗小鼠肿瘤具有系统有效性。在建立的同源的结肠肿瘤的小鼠模型中，静脉注射 STING 激动剂 diABZI-C2-NH2，可产生强烈的抗肿瘤活性，并使肿瘤完全和持久地消退。

图 10. diABZI-C2-NH2 的结构

TH5427

Cat. No.: HY-125209

CAS No.: 2253744-56-6

由于底物网络的多样性，NUDIX 水解酶已成为核苷酸代谢酶的关键家族。NUDT5 (也称为 NUDIX5) 参与 ADP 核糖和 8-氧代鸟嘌呤代谢，被鉴定为乳腺癌细胞激素依赖性基因调节和增殖的调节器。

先导化合物 TH5427 是一种有前途的靶向 NUDT5 抑制剂，阻止乳腺癌细胞中孕激素依赖的、PAR 衍生的核 ATP 合成和随后的染色质重塑、基因调控和增殖。因此，可用于进一步研究 NUDT5 活性和 ADP 核糖代谢。

图 11. TH5427 的结构

参考文献

1. Alain C. Mita, et al. FT-1518, a new generation selective and potent mTORC1 and mTORC2 inhibitor: an in vitro and in vivo profile. Cancer Res (2017) 77 (13_Supplement):137.

2. Scott SA, et al. Design of isoform-selective phospholipase D inhibitors that modulate cancer cell invasiveness. Nat Chem Biol. 2009 Feb;5(2):108-17.

3. Wang Z, et al. Discovery of an Orally Bioavailable Small-Molecule Inhibitor for the β-Catenin/B-Cell Lymphoma 9 Protein-Protein Interaction. J Med Chem. 2021 Aug 26;64(16):12109-12131.

4. Lee SK, Bae GH, Kim YS, Kim HS, Lee M, Ghim J, Zabel BA, Ryu SH, Bae YS. A phospholipase D2 inhibitor, CAY10594, ameliorates acetaminophen-induced acute liver injury by regulating the phosphorylated-GSK-3β/JNK axis. Sci Rep. 2019 May 10;9(1):7242.

5. Poddutoori R, et al. Discovery of MAP855, an Efficacious and Selective MEK1/2 Inhibitor with an ATP-Competitive Mode of Action. J Med Chem. 2022 Mar 10;65(5):4350-4366.

6. Tamayo NA, et al. Targeting the Mitotic Kinesin KIF18A in Chromosomally Unstable Cancers: Hit Optimization Toward an In Vivo Chemical Probe. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):4972-4990.

7. Liu L, et al. Syntheses, Biological Evaluations, and Mechanistic Studies of Benzo[c][1,2,5]oxadiazole Derivatives as Potent PD-L1 Inhibitors with In Vivo Antitumor Activity. J Med Chem. 2021 Jun 24;64(12):8391-8409.

8. Gama-Brambila RA, et al. A PROTAC targets splicing factor 3B1. Cell Chem Biol. 2021 Nov 18;28(11):1616-1627.e8.

9. Waaler J, et al. Novel synthetic antagonists of canonical Wnt signaling inhibit colorectal cancer cell growth. Cancer Res. 2011 Jan 1;71(1):197-205.

10. Ramanjulu JM, et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity. Nature. 2018 Dec;564(7736):439-443.

11. Page BDG, et al. Targeted NUDT5 inhibitors block hormone signaling in breast cancer cells. Nat Commun. 2018 Jan 17;9(1):250.