自递送 RNAi 化合物作为中枢神经系统的治疗剂，以增强损伤后的轴突再生 

图1. 在优化 sdRNA 之前测试 PTEN 蛋白表达和 RGC 再生

此外，RNAi 可以诱导免疫刺激，并且某些序列基序是 siRNA 免疫原性的决定因素，尤其是富含 U 的链。重要的是，众所周知，免疫诱导不仅依赖于 siRNA，而且依赖于传递载体的影响。因此，由于这些化合物的自我递送性质，能够放弃对递送载体或配方复合物的需求，是潜在地减少不良影响的重要一步。在人类 PBMC 的基于细胞的测定中测试了 BA-434-007 的免疫激活，发现几乎没有诱导 TNF 或 IFIT。此外还检查了大鼠眼睛和视网膜是否有任何炎症迹象，这是轴突再生实验中的一个重要混杂因素。使用 BA-434-007，同时控制内毒素水平和整体纯度，没有一只大鼠表现出任何炎症迹象。这些数据表明，使用 sdRNA 可以降低体内 PTEN 表达，这增强了成年 CNS 神经元损伤后的再生（图 2），提高了该方法可用于其他临床相关神经系统适应症的可能性。

图 2 PTEN 影响成年鼠CNS 神经元损伤后的再生

这项研究报告了使用 sdRNA 技术生成候选反义治疗剂的情况，该治疗剂无需任何额外的赋形剂或载体即可用于降低 CNS 中靶蛋白的表达。我们选择将 PTEN 表达的降低作为测试该技术平台的一种手段，以测试该技术平台能否提供可刺激 CNS 损伤后轴突再生的治疗剂。这种 siRNA-胆固醇化合物能够有效地将裸露的双链 RNAi 诱导寡核苷酸渗透到中枢神经元中，并且可以在单次注射后特异性降低靶蛋白的表达，在这个范例中，至少 14 天后 -注射。轴突在 CNS 损伤后不会自发再生，我们选择 PTEN 是因为它通过基因敲除的抑制已被确定为克服神经再生内在障碍的最有希望的方法之一。  

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104379