中性粒细胞胞外陷阱 (Neutrophil Extracellular Traps, NETs) 可由肿瘤诱导形成，并能通过多种方式促进肿瘤转移。近期，Prof. Wei ZhuoMs. Qian Chen，Ms. Lu Zhang 和 Ms. Xiang Li 就 NETs 在肿瘤转移中的作用进行了综述，并发表在 Cancers 期刊上。文章系统地介绍了 NET 在肿瘤微环境中形成、在肿瘤转移中的新作用，以及潜在的临床应用价值。

文章导读

NETs 是中性粒细胞受到一定刺激后向胞外释放的 DNA 网状结构，并装饰有组蛋白、颗粒蛋白等。NETs 在宿主防御中起着关键作用。其中，DNA 网状结构能够捕捉多种病原体并阻止病原体在宿主内播散，而 DNA 网状结构上装饰的蛋白大部分被证实能直接或间接参与病原体的杀灭过程。近年来，人们发现 NETs 在多种肿瘤转移中发挥新作用。

肿瘤诱导 NETs 形成

起初研究者们认为，在多种刺激 (如病原微生物及其产物、手术压力、缺氧等) 下，会引发 NETs，而现在对多种肿瘤 (包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、食管胃腺癌和肺癌等) 的研究都证明了肿瘤能创造促进 NETs 释放的系统性微环境。

事实上，在没有其他任何刺激的情况下，肿瘤自身便能诱发 NETs 形成，从而促进转移进展。该作用可能部分归因于原发瘤精心制作的细胞因子。如肿瘤产生的粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和白介素8 (IL-8)，能与 GROα 或 GROβ 相互配合，从而促使 NETs 形成。此外，肿瘤来源的外泌体能诱导 NETs 释放，而 NETs 也可以招募肿瘤来源的外泌体。

NETs 在肿瘤转移中的新作用

越来越多的研究表明， NETs 可以促进肿瘤转移。图1 总结了 NETs 在肿瘤转移中的作用。首先，NET 能够通过其上的蛋白酶 (如MMP9、NE) 溶解胞外基质 (Extracellular Matrix, ECM)，从而释放血管内皮细胞增殖因子 (Vascular Endothelial Growth Factor,  VEGF)，以提高肿瘤侵袭和血管生成的能力；其次，NET 可以诱导癌细胞上皮细胞间质化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)的产生。在血管渗透的过程中，NETs 捕获肿瘤细胞并通过 von Willebrand 因子 (VWF) 粘附于血管壁，破坏血管内皮细胞之间的正常连接，使肿瘤细胞更易于突破血管壁进入循环系统。

图1. NETs在癌症进展中的作用。

在血液循环中，NETs 可以用血小板覆盖循环肿瘤细胞 (Circulating Tumor Cell, CTC)，在免疫细胞和 CTC 之间形成一道牢固的物理屏障，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。当肿瘤细胞滞留于各种器官的微管脉中时，NET 可以提高肿瘤的粘附能力。被 NET 捕获的 CTC 最终能形成稳定的微转移灶，并且继续形成大转移灶。在肿瘤细胞休眠之际，NET 甚至可以通过重塑层粘连蛋白唤醒休眠癌细胞并诱导其增殖。图2 总结了 NETs 在癌症进展中的分子机制。NETs 在各个方面发挥作用的具体机制仍有待更进一步研究。

图2. NETs在癌症进展中发挥作用的分子机制。

NETs 的潜在临床应用价值及展望

各项研究表明,癌症患者中高水平的 NETs 与更差的预后、转移、早期复发密切相关，这有望作为癌症诊断和预后标志物。但是目前对 NETs 的临床检测手段和标准还不完善。“正常” NETs 水平的标准化定义目前尚未提出——这是开发 NETs 的临床筛查工具需要的基础数据。此外，应用 DNA酶 (DNase) 或肽精氨酸脱亚胺酶4 (Peptidylarginine Deiminase 4, PAD4) 抑制剂、中性粒细胞弹性蛋白酶 (Neutrophil Elastase, NE) 抑制剂等药物，能够阻止 NETs 的形成，进而消除 NETs 促进肿瘤转移的效应。因此，深入探究 NETs 及其抑制剂在肿瘤治疗中具有重要的临床研究前景。

原文出自 Cancers 期刊

Chen, Q.; Zhang, L.; Li, X.; Zhuo, W.    Neutrophil Extracellular Traps in Tumor Metastasis: Pathological Functions and Clinical Applications. Cancers 2021, 13, 2832.

Cancers 期刊介绍

主编：Hugo F. Lopez, University of Wisconsin-Milwaukee, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域各个方面。目前，期刊已被 SCIE、Scopus 等重要数据库收录。

2021 Impact Factor：6.575  

2021 CiteScore：5.8

Time to First Decision：18 Days

Time to Publication：36 Days