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Brigatinib (AP-26113) 是一种高效的选择性 ALK 抑制剂 |MedChemExpress

已有 214 次阅读 2024-9-29 10:31 |系统分类:科研笔记

Brigatinib | 布格替尼

MCE 国际站：Brigatinib

中文名：布格替尼

CAS：1197953-54-0

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Brigatinib (AP-26113) 是一种高效的选择性 ALK 抑制剂，IC₅₀ 为 0.6 nM^{[1]< /sup>。 IC50 和目标：IC50：0.6 nM (ALK)^[1]}

体外：Brigatinib 有效抑制 ALK 的体外激酶活性（IC₅₀，0.6 nM）和测试的所有五种突变变体，包括 G1202R（IC₅₀，0.6-6.6 nM）。 Brigatinib 表现出高度的选择性，仅抑制 11 种额外的天然或突变激酶，IC₅₀ <10 nM。这些包括 ROS1、FLT3 和 FLT3 (D835Y) 和 EGFR 的突变变体（L858R；IC₅₀，1.5-2.1 nM）。 Brigatinib 对具有 T790M 耐药突变 (L858R/T790M)、天然 EGFR、IGF1R 和 INSR（IC₅₀，29-160 nM）的 EGFR 表现出更温和的活性，并且不抑制 MET（IC₅₀ >1000 纳米）。在细胞测定中，brigatinib 抑制 ALK 和 ROS1，IC₅₀ 分别为 14 和 18 nM。 Brigatinib 抑制 FLT3 和 IGF-1R，效力降低约 11 倍（IC₅₀，148-158 nM），抑制 FLT3 和 EGFR 的突变变体，效力降低 15 至 35 倍（IC<亚>50, 211-489 纳米）。 Brigatinib 在三种 ALK 阴性 ALCL 和 NSCLC 细胞系^[1] 中抑制细胞生长，GI₅₀ 值范围为 503 至 2,387 nM。 Brigatinib 抑制 ALK 活性并消除 ALK 成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖，IC₅₀ 为 75.27 ± 8.89 nM。 Brigatinib 分别以 10 和 4 nM 的水平抑制 ALK-I1171N 和 ALK-G1269A 突变体受体^[3]。

体内：Brigatinib（10、25 或 50 mg/kg，每日一次，口服）导致 ALK⁺ Karpas-299 (ALCL) 和 H2228 (NSCLC) 异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制.与 PF-02341066^[1] 相比，Brigatinib 显着提高了携带 ALK⁺ 脑肿瘤的小鼠的存活率。 Brigatinib（10、25、50 mg/kg，口服）产生剂量依赖性抗肿瘤活性，在 NSCLC 小鼠模型中肿瘤消退^[2]。

激酶试验：对 289 种激酶进行了体外 HotSpotSM 激酶分析。该测定在 10 μM [33P]-ATP 存在下进行，使用 brigatinib 浓度范围为 0.05 nM 至 1 μM。

细胞试验：将细胞按每孔 15,000 个接种，并使用所示抑制剂的系列稀释液。 72小时后，通过刃天青评估细胞活力。 IC50 值使用 GraphPad Prism 6.0 通过将数据拟合到对数（抑制剂浓度）与归一化响应（可变斜率）方程来计算。每个实验一式两份进行并至少重复三次。

动物体内实验:小鼠：（1）8至10周龄雌性SCID/米色小鼠，每只静脉注射5×106个H3122细胞，当平均肿瘤大小达到约300 mm3时随机分为治疗组（n=10）（零日）。治疗以 10 mL/kg 剂量口服，连续 21 天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式(L×W2)/2计算肿瘤体积(以mm3为单位)。当肿瘤达到宿主体重的10%时，通过二氧化碳窒息对动物实施安乐死。 (2) 8至10周龄雌性SCID/米色小鼠皮下注射每只2.5×106 Karpas-299细胞，当平均肿瘤大小达到约180 mm3时随机分为治疗组（n=10）（零日）。以 10 mL/kg 的剂量体积连续 14 天口服治疗。如 H3122 模型所述测量和计算肿瘤体积。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK

作用靶点：Anaplastic lymphoma kinase (ALK)

参考文献：[1]. Zhang S, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15;22(22):5527-5538

[2]. Huang WS, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.

[3]. Siaw JT, et al. Brigatinib, an anaplastic lymphoma kinase inhibitor, abrogates activity and growth in ALK-positive neuroblastoma cells, Drosophila and mice. Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29011-22