博文

Dicoumarol 是 NADH:quinone oxidoreductase 1和 PDK1的抑制剂 |MCE

已有 150 次阅读 2024-9-26 09:24 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Dicoumarol

中文名：双香豆素

CAS：66-76-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Dicoumarol 是 NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) 和 PDK1 的抑制剂，IC 为 ₅₀分别为 0.37 和 19.42 μM。 IC50 和目标：IC50：0.37 μM (NQO1)^[1]，19.42 μM (PDK1)^[2]

体外：Dicoumarol 是 NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) 和 PDK1 的抑制剂，IC₅₀ 分别为 0.37±0.15 和 19.42±0.032 μM。 Dicoumarol 以剂量依赖性方式抑制 PDK1 活性。当用 200 μM Dicoumarol 处理时，PDK1 的酶活性降低了大约 94%。 Dicoumarol 将 p-PDHA1 水平降低 26% (100 μM Dicoumarol) 和 72% (200 μM Dicoumarol)，总 PDHA1 水平没有统计学差异。 100 μM 和 200 μM Dicoumarol 均显着诱导 SKOV3 细胞凋亡。同样，膜联蛋白 V⁺PI⁺ 细胞的流式细胞术分析表明，100 μM 和 200 μM 双香豆素处理分别产生大约 20.87% 和 24.94% 的凋亡细胞，显着高于车辆处理^[2]。还观察到，用已知的 NQO1 抑制剂双香豆素处理 MCF-7-TAMR 细胞可逆转其对他莫昔芬的耐药表型^[3]。

体内：与来自对照组或载体组的肿瘤相比，100 mg/kg 的二氯乙酸 (DCA)、30 mg/kg 的双香豆素和 50 mg/kg 的双香豆素均显着减小肿瘤体积并减轻肿瘤重量。与来自对照组或载体组的肿瘤相比，双香豆素处理的 SKOV3 异种移植物中的总 caspase-3 和总抗聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 显着降低^[2]。

细胞试验：使用标准 MTT 测定检查体外细胞活力。将 SKOV3 或 A2780 细胞以 8000 个细胞/孔接种在 96 孔板中。第二天，将浓度不断增加的双香豆素 (DIC) 添加到每个孔中，并将板孵育 24 小时。然后，将 10 μL 10 mg/mL MTT 试剂的磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 加入每个孔中，并将板再孵育 4 小时。将甲臜晶体溶解于150 μL DMSO中，振荡板5 min后，由读数器记录570 nm处的光密度[2]。

动物体内实验:使用 25 只雌性 BALB/c-nu 小鼠，年龄为 5 至 6 周，每只重约 15 g。将总共1×107个SKOV3细胞皮下注射到上侧。 10天后，当肿瘤体积达到约100mm3时，将裸鼠随机分为5组（n=5/组），并每隔一天腹腔内（ip）进行以下治疗，总共12天：对照组，给予0.2 mL 0.9% NaCl；赋形剂组，施用 1 mM NaOH；二氯乙酸(DCA)组，给予100mg/kg DCA；双香豆素(DIC)-30组，给予30mg/kg双香豆素；双香豆素-50组，给予50mg/kg双香豆素。每隔一天监测每只小鼠的体重和肿瘤体积，直至处死（初始治疗后第 12 天）[2]。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease

作用靶点：PDHK

参考文献：[1]. Bian J, et al. Affinity-based small fluorescent probe for NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1). Design, synthesis and pharmacological evaluation. Eur J Med Chem. 2017 Feb 15;127:828-839.

[2]. Zhang W, et al. Dicumarol inhibits PDK1 and targets multiple malignant behaviors of ovarian cancer cells. PLoS One. 2017 Jun 15;12(6):e0179672.

[3]. Fiorillo M, et al. Mitochondrial "power" drives tamoxifen resistance: NQO1 and GCLC are new therapeutic targets in breast cancer. Oncotarget. 2017 Mar 2;8(12):20309-20327.