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Ribociclib (LEE01) 是一种高度特异性的 CDK4/6 抑制剂 |MedChemExpress

已有 1051 次阅读 2024-9-20 09:41 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Ribociclib

中文名：瑞博西尼

CAS：1211441-98-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Ribociclib (LEE01) 是一种高度特异性的 CDK4/6 抑制剂，IC₅₀ 值分别为 10 nM 和 39 nM，并且超过 1,000 - 降低对细胞周期蛋白 B/CDK1 复合物的效力^[1]。 IC50 和目标：IC50：10/39 nM (CDK4/6)^[1]

体外：使用 Ribociclib (LEE011) 在四个对数剂量范围（10 至 10,000 nM）内治疗一组 17 种神经母细胞瘤细胞系。在所检查的 17 种神经母细胞瘤细胞系中，有 12 种使用 Ribociclib 处理显着抑制底物贴壁生长（平均 IC₅₀=306±68 nM，仅考虑敏感细胞系，其中敏感性定义为 IC ₅₀ 小于 1 μM。Ribociclib 处理两种对 CDK4/6 抑制敏感的神经母细胞瘤细胞系（BE2C 和 IMR5）导致细胞在 G_{0 中呈剂量依赖性积累}/G₁ 细胞周期阶段。这种 G₀/G₁ 停滞在 Ribociclib 浓度为 100 nM 时变得显着（ p=0.007) 和 250 nM (p=0.01)，分别^[2]。

体内：携带 BE2C、NB-1643（MYCN 扩增，体外敏感）或 EBC1（非扩增，体外耐药）异种移植物的 CB17 免疫缺陷小鼠每天用 Ribociclib（LEE011；200 mg/kg）或车辆控制。这种给药策略耐受性良好，因为在任何异种移植模型中都没有观察到体重减轻或其他毒性迹象。在携带 BE2C 或 1643 异种移植物的小鼠中，肿瘤生长在整个 21 天的治疗过程中显着延迟（两者，p<0.0001），尽管治疗后生长恢复^[2]。

细胞试验：细胞在 35 mm 平板中生长 24 小时，用 500 nM Ribociclib (LEE011) 处理 6 天，然后固定并染色过夜。然后使用 Axio Observer D.1 相差显微镜对细胞进行 SA-β-gal 成像。 SA-β-gal 阳性细胞的百分比通过计算三个单独的显微镜框架中存在的阳性细胞的数量来确定，然后标准化为对照。为了评估细胞凋亡活性，将细胞一式三份置于 96 孔板中，用 Ribociclib (LEE011) 处理，并在用 Caspase-Glo 3/7 处理 16 小时后测定 caspase 3/7 活化。用SN-38处理的细胞作为阳性对照[2]。

动物体内实验:小鼠[2] 将 BE2C、NB-1643 或 EBC1 细胞系来源的异种移植物皮下植入 CB17 SCID-/- 小鼠的右侧腹。然后将移植肿瘤大小为 200-600 mm3 的动物随机接受每天口服 200 mg/kg Ribociclib (LEE011) 0.5% 甲基纤维素 (n=10) 或载体 (n=10) 治疗，总共 21 天。在整个治疗过程中根据公式(π/6)×d2定期确定肿瘤负荷，其中d代表通过卡尺测量获得的平均肿瘤直径。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage

作用靶点：CDK

参考文献：[1]. Rader J, et al. Dual CDK4/CDK6 Inhibition Induces Cell-Cycle Arrest and Senescence in Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2013 Nov 15;19(22):6173-82.

[2]. VanArsdale T, et al. Molecular Pathways: Targeting the Cyclin D-CDK4/6 Axis for Cancer Treatment. Clin Cancer Res. 2015 Jul 1;21(13):2905-10.