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Temozolomide (NSC 362856) 是一种口服活性 DNA 烷化剂剂 |MCE

已有 854 次阅读 2024-9-13 17:42 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Temozolomide

中文名：替莫唑胺

CAS：85622-93-1

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：-20°C, protect from light, stored under nitrogen

生物活性：Temozolomide (NSC 362856) 是一种口服活性 DNA 烷化剂 剂，可穿过血脑屏障。 Temozolomide 也是一种促自噬 和促凋亡 剂。替莫唑胺可有效对抗以低水平 O6-烷基鸟嘌呤 DNA 烷基转移酶 (OGAT) 和功能性错配修复系统为特征的肿瘤细胞。替莫唑胺具有抗肿瘤和抗血管生成作用^[1]^[2]。 IC50 和目标：DNA 烷化剂^[1]

体外：替莫唑胺 (TZM) 是一种甲基化剂，可穿过血脑屏障，适用于恶性神经胶质瘤和转移性黑色素瘤。 Temozolomide 可有效对抗以低水平 O⁶-烷基鸟嘌呤 DNA 烷基转移酶 (OGAT) 和功能错配修复系统 (MR)^[1] 为特征的肿瘤细胞。测定替莫唑胺 (TZM) 在不同细胞系中的 IC₅₀ 值范围为 14.1 至 234.6 μM，分为两个明显不同的组：低 IC₅₀ 的细胞系值 (<50 μM)，包括 A172 (14.1±1.1 μM) 和 LN229 细胞 (14.5±1.1 μM)，以及具有高 IC₅₀ 值 (>100 μM) 的那些，包括 SF268 ( 147.2±2.1 μM)和SK-N-SH细胞(234.6±2.3 μM)^[3]。

体内：与对照相比，替莫唑胺 (TZM) 作为单一药物不会显着增加中值生存时间 (MST)。值得注意的是，在施用 100 或 200 mg/kg 替莫唑胺之前，颅内注射 NU1025 可显着延长对照组或仅接受替莫唑胺治疗组的寿命。分割替莫唑胺时，使用该方案获得的寿命延长 (ILS) 高于 NU1025 联合单次注射替莫唑胺时观察到的（生存曲线统计比较：NU1025 颅内注射 + 替莫唑胺 100 mg/kg×2 vs NU1025 +替莫唑胺 200 mg/kg；P=0.023)^[1]。

细胞试验：DBA/2（H-2d/H-2d）来源的鼠淋巴瘤细胞系L5178Y在含有10%胎牛血清和抗生素的RPMI-1640中培养。通过用 8-羟基-2-甲基喹唑啉-4[3H]-1 (NU1025) 以消除 PARP 活性的浓度 (25 μM) 处理细胞 (105 个细胞/mL) 来抑制 PARP。然后将细胞暴露于替莫唑胺 (7.5-125 μM) 并培养 3 天。通过一式四份计数活细胞来评估细胞生长，并通过 DNA 含量的流式细胞术分析来评估细胞凋亡。通过集落形成测定来分析长期存活率[1]。

动物体内实验:小鼠[1]使用雄性B6D2F1 (C57BL/6×DBA/2)小鼠。然后使用 0.1 mL 玻璃微量注射器和 27 号一次性针头，将 L5178Y 细胞（0.03 mL RPMI-1640 中的 104 个）通过额骨的中心区域注入颅内，深度为 2 mm。为了评估肿瘤细胞的生长，将大脑固定在 10% 磷酸盐缓冲的甲醛中，并沿轴向切下组织学切片 (5 μm)，用苏木精-伊红染色，并通过光学显微镜进行分析。将替莫唑胺溶解在 DMSO (40 mg/mL) 中，用生理盐水 (5 mg/mL) 稀释，并在肿瘤注射后第 2 天以 100 mg/kg 或 200 mg/kg（体内临床前研究常用的剂量）腹膜内给药。由于替莫唑胺和 PARP 抑制剂诱导的细胞毒性可以通过分次治疗方式改善，因此在选定的组中，总剂量为 200 mg/kg 的替莫唑胺分为 2 个剂量，分别在第 2 天和第 3 天给予 100 mg/kg。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage | Autophagy | Apoptosis

作用靶点：DNA Alkylator/Crosslinker | Autophagy | Apoptosis

参考文献：[1]. Tentori L, et al. Combined treatment with temozolomide and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor enhances survival of mice bearing hematologic malignancy at the central nervous system site. Blood. 2002 Mar 15;99(6):2241-4.

[2]. Perazzoli G, et al. Temozolomide Resistance in Glioblastoma Cell Lines: Implication of MGMT, MMR, P-Glycoprotein and CD133 Expression. PLoS One. 2015 Oct 8;10(10):e0140131.

[3]. Mathieu V, et al. Combining Anti-Human VEGF with temozolomide increases the antitumor efficacy of temozolomide in a human glioblastoma orthotopic xenograft model. Neoplasia. 2008 Dec;10(12):1383-92.