Larotrectinib

MCE 国际站：Larotrectinib

CAS：1223403-58-4

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Larotrectinib (LOXO-101) 是原肌球蛋白相关激酶 (TRK) 家族受体的 ATP 竞争性口服选择性抑制剂，对所有三种亚型（TRKA、B、和 C)。 IC50 和目标：TRK^[1][2]。 

体外：Larotrectinib (LOXO-101) 是原肌球蛋白相关激酶 (TRK) 受体激酶家族（TRKA、B 和 C）的 ATP 竞争性口服抑制剂，对所有三种亚型具有低纳摩尔 50% 的抑制浓度，以及 1,000-相对于其他激酶^[1][2] 倍或更高的选择性。用 Larotrectinib (LOXO-101) 处理后的增殖测量表明，所有三种细胞系的细胞增殖都受到剂量依赖性抑制。 CUTO-3.29 的 IC₅₀ 小于 100 nM，KM12 和 MO-91 的 IC₅₀ 小于 10 nM，这与该药物对 TRK 激酶家族的已知效力一致^{[3]< /sup>。}

体内：在大鼠和猴子研究中，Larotrectinib (LOXO-101) 表现出 33-100% 的口服生物利用度和 60-65% 的血浆蛋白结合率。它具有低脑渗透性，并且在 28 天 (d) GLP 毒理学研究中具有良好的耐受性。单剂量 (30 mg/kg) Larotrectinib (LOXO-101) 可降低肿瘤中 TRKA 的酪氨酸磷酸化和下游信号转导 (pERK) >80%^[1]。注射 KM12 细胞的无胸腺裸鼠每天口服 Larotrectinib (LOXO-101)，持续 2 周。观察到剂量依赖性肿瘤抑制，证明了这种选择性化合物在体内抑制肿瘤生长的能力^[4]。与媒介物处理的小鼠相比，Larotrectinib (LOXO-101)（200 毫克/千克/天，口服给药，持续六周）可将骨髓和脾脏中的白血病浸润减少到检测不到的水平。根据 Xenogen 成像^[5] 的测定，接受 Larotrectinib (LOXO-101) 治疗的小鼠在停止治疗 4 周后仍然存活并且没有白血病。

动物体内实验:小鼠[4] 在整个研究中使用无胸腺裸鼠。将5×105 KM12细胞皮下注射到小鼠的背侧区域。通过用卡尺直接测量来监测肿瘤体积并通过公式计算：长度×(宽度2)/2。肿瘤建立后，当肿瘤大小在 150-200 mm2 之间时，随机选择小鼠接受稀释剂、60 mg/kg/剂或 200 mg/kg/剂的 Larotrectinib (LOXO-101)。 Larotrectinib (LOXO-101) 通过口服强饲法给药，每天一次，持续 14 天。最后一次给药后，在治疗后 3、6 和 24 小时收集组织和血液[4]。

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研究领域：Neuronal Signaling  |  Protein Tyrosine Kinase/RTK  |  Apoptosis

作用靶点：Trk Receptor  |  Apoptosis

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参考文献：[1]. Karyn Bouhana, et al. LOXO-101, a pan TRK inhibitor, For The Treatment Of TRK-driven Cancers.

[2]. Nagasubramanian R, et al. Infantile Fibrosarcoma With NTRK3-ETV6 Fusion Successfully Treated With the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Pediatr Blood Cancer. 2016 Aug;63(8):1468-70.

[3]. Kathryn G, et al. Genetic Modeling and Therapeutic Targeting of ETV6-NTRK3 with Loxo-101in Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2016 128:278.

[4]. Doebele RC, et al. An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Cancer Discov. 2015 Oct;5(10):1049-57.