CRT0066101 (dihydrochloride)

MCE 国际站：CRT0066101 (dihydrochloride)

CAS：1883545-60-5

品牌：MedChemExpress (MCE)

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生物活性：CRT0066101 dihydrochloride 是一种有效的特异性 PKD 抑制剂，对 PKD1、2 和 3 的 IC₅₀ 值分别为 1、2.5 和 2 nM。 IC50 和目标：IC50：1 nM (PKD1)、2.5 nM (PKD2)、2 nM (PKD3)^[1]  

体外：CRT0066101 在包括 A549（肺）和 MiaPaCa-2（胰腺）在内的多种癌细胞类型中特异性阻断 PKD1/2 活性并且不抑制 PKCα/PKCβ/PKCε 活性。 CRT0066101 显着抑制 Panc-1 细胞增殖，IC₅₀ 值为 1 µM。用 CRT0066101 处理导致 Panc-1 细胞凋亡诱导 6-10 倍。 CRT0066101 显着降低 Colo357、Panc-1、MiaPaCa-2 和 AsPC-1 细胞的细胞增殖，但对 Capan-2 细胞有适度的作用。 CRT0066101 (5 µM) 在 Panc-1 和 Panc-28 细胞中阻断基础和 NT 诱导的 pS916-PKD1/2（激活的 PKD1/2）。 CRT0066101 降低 Panc-1^[1] 中 PKD 依赖性 NF-κB 激活和 NF-κB 依赖性基因表达。

体内：口服该药物后 6 小时可检测到 CRT0066101 的最佳治疗浓度 (8 µM)。口服 CRT0066101 (80 mg/kg/天) 28 天可显着消除 Panc-1 皮下异种移植模型中的 PaCa 生长。经处理的肿瘤外植体中激活的 PKD1/2 表达受到显着抑制，口服给药后 2 小时内达到 CRT0066101 的肿瘤峰值浓度 (12 µM)。此外，在 Panc-1 原位模型中口服（80 毫克/千克/天）CRT0066101 21 天可在体内有效阻断肿瘤生长。 CRT0066101 显着降低 Ki-67⁺ 增殖指数，增加 TUNEL+ 凋亡细胞 (p<0.05)，并消除 NF-κB 依赖性蛋白的表达，包括细胞周期蛋白 D1、存活蛋白和 cIAP-1 ^[1]。

动物体内实验:小鼠：Panc-1 细胞植入后 19 天，肿瘤面积平均为 0.3 cm2，并随机分为以下组（每组 n=8 只小鼠）： (a) 载体（对照）通过口服强饲法施用 5% 葡萄糖(b) 每日一次口服强饲法将 80 mg/kg CRT0066101 溶解在 5% 葡萄糖中。每 2 至 3 天用卡尺测量肿瘤的二维尺寸，并通过长度乘以宽度来计算面积。在 CRT0066101 治疗组中，治疗持续至肿瘤达到指定尺寸限制 (1.44 cm2) 或直至第 24 天。使用 Student t 检验和 Fisher 精确检验与 p[1] 比较各组之间的最终肿瘤面积。

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研究领域：Apoptosis

作用靶点：PKD

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参考文献：[1]. Harikumar KB, et al. A novel small-molecule inhibitor of protein kinase D blocks pancreatic cancer growth in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 May;9(5):1136-46.