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MCE 国际站:Eganelisib
CAS:1693758-51-8
品牌:MedChemExpress (MCE)
存储条件:Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.
生物活性:Eganelisib (IPI549) 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂,IC50 为 16 nM。 Eganelisib 的选择性是其他脂质和蛋白激酶的 100 倍以上[1]。 IC50 和目标:IC50:16 nM (PI3Kγ)、3.2 μM (PI3Kα)、3.5 μM (PI3Kβ)、>8.4 μM (PI3Kδ)[1]
体外:Eganelisib (IPI549) 抑制 PI3Kγ,IC50 为 16 nM,比其他脂质和蛋白激酶(PI3Kα IC50=3.2 μM,PI3Kβ IC< sub>50=3.5 μM,PI3Kδ IC50>8.4 μM)。 Eganelisib 针对所有 I 类 PI3K 异构体的活性进行了评估。 Eganelisib 对 PI3K-γ 的结合亲和力通过测量单个速率常数确定,对于 PI3K-α、β 和 δ 使用平衡荧光滴定法确定。 Eganelisib 是一种非常紧密的 PI3Kγ 结合剂,Kd 为 290 pM,对其他 I 类 PI3K 亚型(PI3Kα Kd=17 nM, PI3Kβ Kd=82 nM,PI3Kδ Kd=23 M)。在 PI3K-α、-β、-γ 和 -δ 依赖性细胞磷酸化 AKT 测定中,Eganelisib 表现出出色的 PI3K-γ 效力(IC50=1.2 nM)和对其他 I 类 PI3K 亚型的选择性(>146 倍)。 I 类 PI3Kα (250 nM)、PI3Kβ (240 nM)、PI3Kγ (1.2 nM)、PI3Kδ (180 nM) 的细胞 IC50 在 SKOV-3、786-O、RAW 264.7 中测定和 RAJI 细胞,分别通过 ELISA 监测 pAKT S473 的抑制。此外,Eganelisib 剂量依赖性地抑制 PI3Kγ 依赖性骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 迁移。 Eganelisib 在 10 μM[1] 时对一组 80 个 GPCR、离子通道和转运蛋白具有选择性。
体内:Eganelisib (IPI549) 表现出良好的药代动力学特性和对 PI3K-γ 介导的中性粒细胞迁移的强烈抑制作用。在体内(小鼠、大鼠、狗和猴子),Eganelisib 具有出色的口服生物利用度、低清除率,并分布到组织中,平均分布容积为 1.2 L/kg。总的来说,Eganelisib 具有良好的药代动力学特征,可以在体内有效和选择性地抑制 PI3K-γ。 IPI-549对小鼠、大鼠、狗和猴的t1/2分别为3.2、4.4、6.7和4.3 h。当以所有测试剂量口服给药时,Eganelisib 在此模型中以剂量依赖性方式显着减少中性粒细胞迁移[1]。
动物体内实验:本研究使用 C57BL/6J 和 Balb/c 小鼠(6 至 8 周龄)。在实验的第 0 天,将肿瘤细胞皮内注射到右侧。 Eganelisib 通过口服强饲法给药,每天一次,剂量为 15 mg/kg。治疗从肿瘤植入后第 7 天开始,结束于第 21 天。对照组接受媒介物(5% NMP,95% PEG)。每隔两天或三天用卡尺测量肿瘤,并计算体积(长×宽×高)。当动物出现痛苦迹象或总肿瘤体积达到 2500 mm3 时,对动物实施安乐死。最后,分离肿瘤并冷冻直至需要[2]。
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研究领域:PI3K/Akt/mTOR
作用靶点:PI3K
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参考文献:[1]. Evans CA, et al. Discovery of a Selective Phosphoinositide-3-Kinase (PI3K)-γ Inhibitor (IPI-549) as an Immuno-Oncology Clinical Candidate. ACS Med Chem Lett. 2016 Jul 22;7(9):862-7.
[2]. De Henau O, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells. Nature. 2016 Nov 17;539(7629):443-447.
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