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Eganelisib (IPI549) 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂 |MCE

已有 167 次阅读 2024-9-10 10:18 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Eganelisib

CAS：1693758-51-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Eganelisib (IPI549) 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂，IC₅₀ 为 16 nM。 Eganelisib 的选择性是其他脂质和蛋白激酶的 100 倍以上^[1]。 IC50 和目标：IC50：16 nM (PI3Kγ)、3.2 μM (PI3Kα)、3.5 μM (PI3Kβ)、>8.4 μM (PI3Kδ)^[1]

体外：Eganelisib (IPI549) 抑制 PI3Kγ，IC₅₀ 为 16 nM，比其他脂质和蛋白激酶（PI3Kα IC₅₀=3.2 μM，PI3Kβ IC< sub>50=3.5 μM，PI3Kδ IC₅₀>8.4 μM）。 Eganelisib 针对所有 I 类 PI3K 异构体的活性进行了评估。 Eganelisib 对 PI3K-γ 的结合亲和力通过测量单个速率常数确定，对于 PI3K-α、β 和 δ 使用平衡荧光滴定法确定。 Eganelisib 是一种非常紧密的 PI3Kγ 结合剂，K_d 为 290 pM，对其他 I 类 PI3K 亚型（PI3Kα K_d=17 nM， PI3Kβ K_d=82 nM，PI3Kδ K_d=23 M）。在 PI3K-α、-β、-γ 和 -δ 依赖性细胞磷酸化 AKT 测定中，Eganelisib 表现出出色的 PI3K-γ 效力（IC₅₀=1.2 nM）和对其他 I 类 PI3K 亚型的选择性（>146 倍）。 I 类 PI3Kα (250 nM)、PI3Kβ (240 nM)、PI3Kγ (1.2 nM)、PI3Kδ (180 nM) 的细胞 IC₅₀ 在 SKOV-3、786-O、RAW 264.7 中测定和 RAJI 细胞，分别通过 ELISA 监测 pAKT S473 的抑制。此外，Eganelisib 剂量依赖性地抑制 PI3Kγ 依赖性骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 迁移。 Eganelisib 在 10 μM^[1] 时对一组 80 个 GPCR、离子通道和转运蛋白具有选择性。

体内：Eganelisib (IPI549) 表现出良好的药代动力学特性和对 PI3K-γ 介导的中性粒细胞迁移的强烈抑制作用。在体内（小鼠、大鼠、狗和猴子），Eganelisib 具有出色的口服生物利用度、低清除率，并分布到组织中，平均分布容积为 1.2 L/kg。总的来说，Eganelisib 具有良好的药代动力学特征，可以在体内有效和选择性地抑制 PI3K-γ。 IPI-549对小鼠、大鼠、狗和猴的t_1/2分别为3.2、4.4、6.7和4.3 h。当以所有测试剂量口服给药时，Eganelisib 在此模型中以剂量依赖性方式显着减少中性粒细胞迁移^[1]。

动物体内实验:本研究使用 C57BL/6J 和 Balb/c 小鼠（6 至 8 周龄）。在实验的第 0 天，将肿瘤细胞皮内注射到右侧。 Eganelisib 通过口服强饲法给药，每天一次，剂量为 15 mg/kg。治疗从肿瘤植入后第 7 天开始，结束于第 21 天。对照组接受媒介物（5% NMP，95% PEG）。每隔两天或三天用卡尺测量肿瘤，并计算体积（长×宽×高）。当动物出现痛苦迹象或总肿瘤体积达到 2500 mm3 时，对动物实施安乐死。最后，分离肿瘤并冷冻直至需要[2]。

研究领域：PI3K/Akt/mTOR

作用靶点：PI3K

参考文献：[1]. Evans CA, et al. Discovery of a Selective Phosphoinositide-3-Kinase (PI3K)-γ Inhibitor (IPI-549) as an Immuno-Oncology Clinical Candidate. ACS Med Chem Lett. 2016 Jul 22;7(9):862-7.

[2]. De Henau O, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells. Nature. 2016 Nov 17;539(7629):443-447.