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Resmetirom (MGL-3196) 是一种高度选择性的甲状腺激素受体 β 激动剂 |MCE

已有 234 次阅读 2024-9-9 10:19 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Resmetirom

CAS：920509-32-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Resmetirom (MGL-3196) 是一种高度选择性的甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂，EC₅₀ 值为 0.21 μM。 IC50 和目标：EC50：0.21 μM (THR-β)^[1]

体外：Resmetirom (MGL-3196) 对 THR-β (EC₅₀=0.21 μM) 的选择性是 THR-α (EC₅₀=3.74 μM) 的 28 倍化验。 Resmetirom (MGL-3196) 显示 IC₂₀ 大约为 30 μM，用于阻断 hERG 通道。 CYP3A4/5 和 CYP2C19 的 IC₅₀ > 50 μM，对 CYP2C9^[1] 的抑制作用很弱（大约 22 μM）。

体内：Resmetirom (MGL-3196) 在大鼠中表现出良好的暴露和合理的口服生物利用度。分布容积和清除率都很低。给 DIO 小鼠口服 Resmetirom (MGL-3196) 混悬剂后，观察到暴露剂量按比例增加^[1]。在用 Resmetirom (MGL-3196) 治疗的动物中，胆固醇和肝脏大小，继发于肝脏 TG 的降低。 Resmetirom (MGL-3196) 处理的动物对骨密度 (BMD) 或心脏或肾脏大小没有影响^[1]。

动物体内实验:大鼠[1]Resmetirom (MGL-3196)、化合物54和55配制在磷酸盐缓冲液中的4% DMSO、15% PEG-400和81% 30% HPBCD中，并腹膜内施用。对于 MGL-3196 和 54，每组 4 只大鼠以 5、20 和 37.5 mg/kg 进行测试。对于 55 只大鼠，每组 3 只大鼠在 5 和 15 mg/kg 下进行测试，4 只大鼠在 50 mg/kg 下进行测试[1]。小鼠[1] 六周龄的 C57Bl/6J 小鼠接受高脂肪饮食 34 周。在第 0 天，每组 9 只小鼠通过用载体（2% Klucel LF、0.1% Tween 80 水溶液）或 0.3、1、3 或 10 mg/kg Resmetirom (MGL-3196) 每日剂量进行治疗，持续 23 天。在一项平行研究中，在第 0 天，每组 9 只小鼠接受每日剂量的媒介物（Dulbecco 磷酸盐缓冲盐水，用 1 N NaOH 将 pH 调节至 9.0）或 10、30 或 100 μg/kg T3[1]。

研究领域：Vitamin D Related/Nuclear Receptor

作用靶点：Thyroid Hormone Receptor

参考文献：[1]. Kelly MJ, et al. Discovery of 2-[3,5-dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β agonist in clinical trials for the treatment of dyslipidemia. J Med Chem. 2014 May 22;57(10):3912-23.