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Obeticholic acid (INT-747) 是一种有效的、选择性的和具有口服活性的 FXR 激动剂 |MCE

已有 172 次阅读 2024-9-9 10:16 |系统分类:科研笔记

中文名：奥贝胆酸

CAS：459789-99-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Obeticholic acid (INT-747) 是一种有效的、选择性的和具有口服活性的 FXR 激动剂，EC₅₀ 为 99 nM。奥贝胆酸具有抗胆汁和抗炎作用。奥贝胆酸还诱导自噬^[1]^[2]^[3]。 IC50 和靶标：EC50：99 nM (FXR)

体外：奥贝胆酸 (INT-747) 增加大鼠肝细胞中 FXR 调节基因的表达^[1]。奥贝胆酸 (INT-747) 可降低肝脏 JNK-1 和 JNK-2 的表达^[2]。 Obeticholic acid (INT-747) (256 μg/mL) 显示对所有测试菌株的细菌生长的完全抑制。在 Caco-2 细胞的 IFN-γ 暴露肠上皮中加入 INT-747 后，肠道通透性不受影响^[3]。

体内：Obeticholic acid (INT-747) (10 mg/kg/day) 完全恢复由 E₂17α 诱导的胆汁淤积。 Obeticholic acid (INT-747) 的给药通过增加 β-MCA 和 TCDCA 和 TDCA 的相对丰度，部分防止了 E₂17α 引起的总胆汁酸输出受损^{[1]< /sup>。 Obeticholic acid (INT-747)7 (10 mg/kg) 和 HS 会增加动物的肺充血。 INT-747 不会改善喂食 HS 的动物的肾脏病理学^[2]。 Obeticholic acid (INT-747) (5 mg/kg) 显着增加 BDL 大鼠的存活率。奥贝胆酸 (INT-747) 处理的 BDL 大鼠在回肠闭孔 claudin-1 表达中表现出显着的选择性增加。在 INT-747 处理的 BDL 大鼠中，ZO-1 的回肠表达显着上调^[3]。}

动物体内实验:最初，所有动物（6 周龄）都接受标准啮齿动物饮食一周。在对动物进行分组之前，收集基线血液和尿液样本并测量基础血压（BP）。随后，将动物随机分为低盐（LS；n=9）或高盐（HS）饮食组。 HS 组通过每日高盐饮食喂养诱发高血压，该组被细分接受两种剂量的 INT-747 之一：低剂量（10 mg/kg/天；n=15）或高剂量（30 mg） /kg/天；n=15) 在 1% 甲基纤维素中；或媒介物（1% 甲基纤维素蒸馏水；n=15）每天口服，持续 6 周。同时，LS 组还接受 1% 甲基纤维素。在研究期间每周测量一次血压，如下所述。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease | Autophagy

作用靶点：FXR | Autophagy

参考文献：[1]. Fiorucci S, et al. Protective effects of 6-ethyl chenodeoxycholic acid, a farnesoid X receptor ligand, in estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther. 2005 May;313(2):604-12.

[2]. Ghebremariam YT, et al. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e60653.

[3]. Verbeke L, et al. The FXR Agonist Obeticholic Acid Prevents Gut Barrier Dysfunction and Bacterial Translocation in Cholestatic Rats. Am J Pathol. 2015 Feb;185(2):409-19.

[4]. Pellicciari R, et al. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Chem. 2002 Aug 15;45(17):3569-72.