KL-11743

国际站：KL-11743

CAS：1369452-53-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：KL-11743 是一种有效的、具有口服活性且具有葡萄糖竞争性的 I 类葡萄糖转运蛋白抑制剂，IC₅₀ 为 115， GLUT1、GLUT2、GLUT3 和 GLUT4 分别为 137、90 和 68 nM。 KL-11743 特异性阻断葡萄糖代谢。 KL-11743 可与电子传递抑制剂协同作用，诱导细胞死亡^[1][2][3]。

体外：KL-11743（化合物 8）与葡萄糖竞争结合 GLUT1，在 0.37 mM 和 10 mM 葡萄糖时，IC₅₀ 分别为 33 nM 和 268 nM^[1].KL-11743 (39-10000 nM; 24-72 h) 剂量依赖性地抑制 HT-1080 细胞的生长，IC₅₀ 为 677 nM^{[ 3]}.KL-11743 抑制KEAP1-突变型肺癌细胞的生长，与KEAP1-WT 型肺癌细胞相比具有更强的抑制作用< sup>[4].KL-11743 (0.001-10 μM) 诱导 HT-1080 细胞中 AMPK 和乙酰辅酶 A 羧化酶的磷酸化快速增加 ^{[3]< /sup>.KL-11743 (2 μM) 抑制 786-O 细胞中的葡萄糖摄取。 KL-11743 增加 NCI-H226 细胞中的 NADP+/NADPH。 KL-11743 在 SLC7A11-high 癌细胞系（NCl-H226 和 UMRC6 细胞）中诱导细胞死亡[2]。KL-11743 (0.001-10 μM) 抑制葡萄糖消耗， HT-1080 纤维肉瘤细胞中的乳酸分泌和 2DG 转运，IC₅₀ 分别为 228、234 和 87 nM，并且在寡霉素处理的细胞中完全抑制糖酵解 ATP 的产生，IC< 127 nM 的 sub>50[3]。}

体内：KL-11743（100 mg/kg；每两天腹腔注射一次，持续 5 周）减少 SLC7A11 高 NCI-H226 异种移植肿瘤的生长，并且在体内耐受性良好^[2]。KL-11743（30-100 mg/kg；单次口服）显着提高接受 5 g/kg 葡萄糖的小鼠的血糖水平并延迟葡萄糖清除^[3]。KL -11743 显着抑制KEAP1 KO 肿瘤^[4] 的生长。KL-11743 (100 mg/kg; ip) 的血浆水平维持在抑制水平24 小时给药期间大部分时间的水平^[2]。KL-11743 (po) 表现出 30% 至 15% 的中等口服浓度，以及良好的剂量线性血浆暴露曲线在小鼠 (10-100 mg/kg) 和大鼠 (10-300 mg/kg) 中达到约 20 μM 的浓度^[3]。KL-11743 表现出相当的半衰期范围大鼠 2.04 至 5.38 小时（静脉注射 10 毫克/公斤；口服 10-300 毫克/公斤），小鼠 1.45-4.75 小时（静脉注射和腹腔注射 10 毫克/公斤；口服 10-100 毫克/公斤） )^[3].

参考文献：[1]. Liu KG, et, al. Discovery and Optimization of Glucose Uptake Inhibitors. J Med Chem. 2020 May 28;63(10):5201-5211.[2]. Liu X, et, al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer. Nat Cell Biol. 2020 Apr;22(4):476-486.[3]. Olszewski K, et, al. Inhibition of glucose transport synergizes with chemical or genetic disruption of mitochondrial metabolism and suppresses TCA cycle-deficient tumors. Cell Chem Biol. 2021 Oct 22;S2451-9456(21)00441-4.[4]. Koppula P, et, al. KEAP1 deficiency drives glucose dependency and sensitizes lung cancer cells and tumors to GLUT inhibition. iScience. 2021 May 25;24(6):102649.