慢性代谢性疾病（肥胖，糖尿病，动脉粥样硬化，脂肪肝等）已经成为威胁人类健康的重要因素之一。尤其是全球糖尿病患者人数持续增长，国际糖尿病联盟预测2017年全球糖尿病的患病人群已达到4.25亿人，预计到2045年将达到6.29亿人。其中2型糖尿病占90%以上，严重危害人类健康，影响患者生活质量。目前临床上糖尿病的治疗仍主要依赖降糖药物，而面对病因复杂、个体差异大的Ⅱ型糖尿病，传统降糖药物的治疗效果存在不同程度的局限及不良反应。因此，临床迫切需要安全有效、基于不同作用机制的抗糖尿病治疗药物供临床医生为不同的患者制定针对性的治疗方案。

脂肪酸结合蛋白 (Fatty acid-binding protein，FABP) 是脂质结合蛋白超家族成员，在脂肪酸的摄取、转运及代谢调节中发挥着重要的作用，并涉及生物体的其它生命过程。而 FABP4 作为该家族的重要成员，主要表达于脂肪细胞、巨噬细胞及内皮细胞中，其能够可逆结合游离脂肪酸及其它疏水性配体，从而影响其在细胞内定位，它还能通过蛋白间相互作用形成脂肪酸信号的传感器，成为调节细胞内脂质代谢及炎症通路的关键因子。FABP4 基因敲除的小鼠可以提高胰岛素敏感性和改善口服糖耐量。因此，其是治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病的潜在药物靶标。

目前尚未有 FABP4 抑制剂进入临床研究，其原因主要是因为化合物的理化性质差，选择性差，尤其是抑制 FABP3 将导致严重的心肌损伤。此外,FABP4 的抑制会导致FABP5 的功能性代偿。因此，寻找活性强、选择性高、药代动力学性质好的 FABP4 小分子抑制剂已成为研发的热点。最近一项研究报道了通过基于结构的药物设计发现高选择性 FABP4 小分子抑制剂， 其不仅具有良好的体内外活性，而且具有优良的代谢稳定性和体内降糖效果。

研究动态

首先，作者利用基于结构的药物设计对化合物9进行多轮的结构改造，最终发现了化合物 16dk 和 16do，其对 FABP4 的 K_i 值分别为 0.21 μM 和 0.20 μM, 优于阳性药 BMS309403（图1）。有意思的是他们发现在化合物苯环的2位引入 F 原子活性消失，而在苯环的4位和6位引入F原子活性提高，这一原因是由于在2位引入取代基会与磺酰胺中的一个氧原子发生碰撞，进而导致苯环角度发生43度的偏转，从而破坏了蛋白中水分子介导的氢键网络，使得活性消失。而在4位和6位引入F原子的化合物 16dk 和 16do 与靶蛋白的结合构象基本一致。共晶复合物结果揭示了这些现象（图2）。

图1. 两种化合物（图片来源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

图2. 化合物与FABP4蛋白的共晶复合物

（A）16di（蓝色）与16do与FABP4的共晶复合物。

（B）FABP4蛋白中水分子介导的氢键网络（图片来源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

随后作者又挑选了代表性化合物进行选择性测试，结果显示化合物对 FABP3 具有很好的选择性，可以避免一些心肌损伤的毒副作用。体外肝微粒体稳定性实验证明化合物 16dk 和 16do 在小鼠、大鼠和人的肝微粒体中均具有很好的代谢稳定性。糖尿病模型小鼠体内实验表明，化合物 16dk 和 16do 可以改善小鼠的空腹血糖，提高胰岛素敏感性，改善口服糖耐量（图3）。血清指标测定显示，化合物可以降低谷草转氨酶，谷丙转氨酶，甘油三酯，游离脂肪酸的含量，表明化合物可以改善和肝功能脂质代谢状况（图4）。实验结束后，对小鼠体重和重要脏器官进行检测，发现其重量无明显差异，表明两个化合物无明显毒性。

图3. 化合物16dk和16do的体内药效

（A）化合物对小鼠空腹血糖的影响；

（B-E）化合物对小鼠口服糖耐量的影响；

（F）化合物对小鼠的胰岛素敏感性影响（图片来源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

图4. 化合物 16dk 和 16do 对小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，甘油三酯(TG)，总胆固醇(TCH)，和游离脂肪酸(NEFA)含量的影响（图片来源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

M君有话说：

FABP4 作为调节细胞内代谢及炎症通路的关键因子，是具有极大潜力的治疗Ⅱ型糖尿病及动脉粥样硬化等代谢性疾病的药物靶标。本研究利用基于结构的药物设计发现了选择性 FABP4 小分子抑制剂，为开发新型治疗Ⅱ型糖尿病及动脉粥样硬化等代谢性疾病的药物提供指导意义。

参考文献：

[1] Yingxia Li, et al. From Hit to Lead: Structure-based Discovery of Naphthalene-1-Sulfonamide Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of Fatty Acid Binding Protein 4. Eur. J. Med. Chem., 2018, 154, 44-59.

BMS-309403

BMS-309403是有效，选择和可渗透细胞的脂肪酸结合蛋白 (aFABP) 抑制剂。

HTS01037

HTS01037是结合脂肪酸的抑制剂。它也是由 AFABP / aP2 介导的蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂，K_i值为 0.67 μM。