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我们知道,当病毒入侵机体时,病毒核酸作为相应的 PAMP 激活机体的抗病毒固有免疫反应。干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferongenes, STING)是参与抗病毒固有免疫反应中的多个重要蛋白分子之一,它是一个多结构域的跨膜蛋白,定位于内质网膜或线粒体外膜,与多种免疫疾病及肿瘤的免疫治疗密切相关。
固有免疫途径的异常激活与多种疾病的发生发展息息相关,其在分子机制方面的研究进展为靶向药物治疗策略带来希望。本研究报道了靶向 STING 蛋白的高效选择性小分子抑制剂 C-176,C-178,H-151,它们可以与 STING 蛋白中的Cys91 发生共价结合,阻断 STING 活化所诱导的棕榈酰化,进而阻断其在高尔基体组装成多聚体复合物,抑制下游信号通路传导。此外,该类抑制剂可以减少人和小鼠细胞中 STING 蛋白介导的炎性细胞因子的产生,并减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。(图1)
图1.STING 共价抑制剂的结构式
(图片来源:Nature)
作者首先在细胞水平上筛选出化合物 C-176 和 C-178 能够抑制由 STING 介导的 β 干扰素(IFNβ)生成,抑制小鼠骨髓源巨噬细胞中STING的响应,抑制下游激酶 TBK1 的磷酸化。随后作者通过 STING 氨基酸突变实验、生物质谱技术和分子探针实验证实了化合物 C-178 与 STING 蛋白中的 Cys91 发生共价结合。研究表明,化合物发生共价结合之后,Cys91 不再会接受十六烷酰化,因此化合物 C-178 可以阻断棕榈酰化诱导的 STING 聚集。(图2)
图2.C-178 阻断棕榈酰化诱导的 STING 聚集
(图片来源:Nature)
作者选用水溶性更好的化合物 C-176 进一步进行药效实验评价。在多器官炎症的 Trex1-/-基因缺陷鼠上,化合物 C-176 能够显著降低血清中炎症因子IFN的浓度,降低炎症相关基因mRNA的表达水平,改善组织中的炎症现象。(图3)
图3.化合物 C-176 的体内药效实验
(图片来源:Nature)
有意思的是,化合物 C-176 和 C178只对小鼠 STING 有良好活性,而对人 STING 的活性较差,因此作者进行了进一步结构优化。鉴于 STING 蛋白中棕榈酸修饰的半胱氨酸是保守氨基酸残基,并且对于人 STING 的功能同样重要,作者保留了该位置的共价结合,获得了化合物 H-151,其作用机制与化合物 C-176 和 C178 类似,同时能够有效地抑制人 STING 蛋白。比如:其可以抑制抑制I型 IFN 反应,降低 TBK1 磷酸化和抑制人 STING 棕榈酰化。(图4)
图4.化合物 H-151 的结构及其机制研究
(图片来源:Nature)
小M 的小思考:
本文报道了小分子 STING 共价抑制剂 C-176、C-178、H-151 的发现及其抑制STING 蛋白的机制。该类化合物具有活性强、分子量低的优点,因此其配体效率高,药代动力学性质好。药理实验证明它们能够有效阻断机体固有免疫反应的信号通路,是极具潜力的候选药物。随着 STING 蛋白功能的深入研究,寻找其抑制剂用于治疗自身免疫性疾病已成为新药开发的方向。
参考文献
[1] Haag, S M; et al. Targeting STING withcovalent small-molecule inhibitors. Nature. 2018.
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