UBQLN4 represses homologous recombination and is overexpressed inaggressive Tumors

Olaparib purchased from MCE.

     基因组的不稳定性可以作为人类遗传性疾病和癌症的标志。研究者们在常染色体隐性遗传综合征家族中发现了有害的 UBQLN4 突变。UBQLN4 的缺失会导致对基因毒性应激敏感性的增加和 DNA 双链断裂 (DSB) 修复的延迟。UBQLN4 是一种蛋白酶体穿梭因子，可被 ATM 磷酸化，并与泛素化的 MRE11 相互作用，从而调控同源重组介导的 DNA 双链断裂 (HRR) 的早期过程。UBQLN4 的缺失还会导致 MRE11 染色质的保留，促进非生理性的 HRR 的体内体外活性。相反，UBQLN4 的过表达会抑制 HRR，促进非同源端的连接。此外， UBQLN4 会在侵袭性肿瘤中过表达，HRR活性在肿瘤细胞中有缺陷，UBQLN4 的过表达和 PARP1 抑制剂的敏感性有关。UBQLN4 是通过从受损染色质中去除 MRE11 来抑制 HRR 活性，从而为PARP1 抑制剂治疗 UBQLN4 过表达肿瘤提供了一个治疗窗口。

Genomicinstability can be a hallmark of both human genetic disease and cancer. Researchers found a deleterious UBQLN4 mutation in families with an autosomal recessivesyndrome reminiscent of genome instability disorders. UBQLN4 curtails HRR activitythrough removal of MRE11 from damaged chromatin and thus offers a therapeutic windowfor PARP1 inhibitor treatment in UBQLN4- overexpressing tumors.

Neutrophilextracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells inmice.

SB-3CT purchased from MCE.

     原发性肿瘤的癌细胞可以扩散到其他组织，休眠多年，临床上难以检测到。而关于引起这些休眠癌细胞的觉醒、恢复增殖并发生转移的诱因目前知之甚少。作者通过小鼠模型研究发现，因暴露于烟草烟雾或鼻部灌注脂多糖引起的持续性肺部炎症，会引起扩散的、休眠癌细胞恶性生长转移。持续性炎症会诱导胞外菌网(NETs) 的形成，而 NETs 是唤醒休眠癌细胞的必要条件。两种胞外菌网相关的蛋白酶，中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶 9 依次切割层粘连蛋白。层粘连蛋白的改造能激活整合素 α3β1 信号从而诱导休眠癌细胞的增殖。抗 NET 重塑层粘连蛋白的抗体能够阻止休眠癌细胞的觉醒。阻止休眠癌细胞的觉醒的疗法或许可以延长癌症患者的生存期。

Cancer cells from aprimary tumor can disseminate to other tissues, remaining dormant andclinically undetectable for many years. Little is known about the cues thatcause these dormant cells to awaken, resume proliferating, and develop intometastases. Neutrophil extracellular traps (NETs) are required for awakeningdormant cancer. Antibodies against NET-remodeled laminin prevent awakening ofdormant cells, which could potentially prolong the survival of cancer patients.

ImmuneCheckpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages.

R406, Piceatannol purchased from MCE.

抗体依赖性细胞毒性(ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)是影响抗肿瘤治疗性抗体功效的关键因素。研究发现，在乳腺癌和淋巴癌患者中，ADCP 效应后出现的巨噬细胞可抑制NK细胞介导的ADCC效应以及T细胞介导的毒性作用。AIM2 在ADCP 效应后，通过 FcγR 信号被招募到吞噬体，并通过破坏吞噬体膜检测肿瘤DNA 而被激活，随后上调 PD-L1 和 IDO 的表达从而引起免疫抑制。抗 HER2 抗体、PD-L1 和 IDO 抑制剂的联合作用可增强小鼠的抗肿瘤免疫力和抗 HER2 的治疗功效。此外，研究还显示，曲妥珠单抗能显著上调 HER2 ⁺ 乳腺癌患者肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的 PD-L1 和 IDO。总的来说，该研究揭示了 ADCP 巨噬细胞在癌症免疫抑制中的有害作用，并表明联合治疗性抗体和免疫检查点阻断的疗法可在癌症治疗中发挥协同作用。

Researchers found thatmacrophages after ADCP inhibit NK cell-mediated ADCC and T cell-mediatedcytotoxicity in breast cancers and lymphomas. The researche unveils adeleterious role of ADCP macrophages in cancer immunosuppression and suggestthat therapeutic antibody plus immune checkpoint blockade may providesynergistic effects in cancer treatment.

Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AMLin Preclinical Models.

Lenalidomide, Midostaurin, Cytarabine, THZ1,NVP-2 purchased from MCE.

     CKIα 的清除可诱导 p53 的激活，而 CKIα 的降解正是 Lenalidomide 治疗白血病前期综合征的机制。CKIα 抑制剂，可同时靶向细胞周期依赖性激酶 CDK7 和CDK9，从而加强 CKIα 诱导抑癌基因 p53 激活效应及抗白血病的活性。驱动癌基因的超级增强子(SEs)对 CDK7/9 的抑制非常敏感。该研究在小鼠原发性急性髓性白血病(AML)细胞中新发现了多个 SEs，而这些抑制剂可以抑制多个 SEs，并优先抑制 SE驱动的癌基因的转录延长。此外，同时抑制 CKIα 和 CDK7和（或）CDK9 可协同稳定 p53，抑制白血病细胞的生存和 SE 驱动的癌基因的增殖，并诱导细胞凋亡。抑制剂可选择性地清除白血病祖细胞，表明其保持造血功能和治疗白血病的潜力。研究还发现这些抑制剂可以治疗 MLL-AF9、Tet2、Flt3ITD 小鼠以及一些 AML 患者来源的移植模型的白血病，表明这些抑制剂在治疗人类白血病方面的潜能。

CKIα co-targets thetranscriptional kinases CDK7 and CDK9, thereby augmenting CKIα-induced p53activation and its anti-leukemic activity. Oncogene-driving super-enhancers(SEs) are highly sensitive to CDK7/9 inhibition. Researchers found thatblocking CKIα together with CDK7 and/or CDK9 synergistically stabilize p53,deprive leukemia cells of survival and proliferation-maintaining SE-drivenoncogenes, and induce apoptosis. The study suggests that CKIα inhibitors have potentialefficacy in curing human leukemia.