BI-671800

BI-671800 是高特异性的、有效的前列腺素 D2 受体 (DP2/CRTH2) 的拮抗剂，其对人和小鼠 CRTH2 转染细胞中 PGD2 结合CRTH2 的 IC₅₀ 值分别为 4.5 nM 和 3.7 nM。有治疗哮*的潜能。

肥大细胞产生的花生四烯酸主要是前列腺素 D2 (PGD2)。在 Th2 细胞(CRTH2)上表达的 DP1 和趋化性受体同源分子是 PGD2 受体。Stefen A. Boehme 等，研究发现了一种小分子 CRTH2 拮抗剂 BI-671800。

首先，BI-671800 在人或小鼠 CRTH2 的转染细胞中，表现出较低的拮抗效力。在体内，BI-671800 (0.1-10 mg/kg, i.g)对 6-8 周龄的 BALB/c 小鼠表现出明显的 AHR抑制作用。而且，这一化合物能有效阻断水肿的形成，并能显著降低药物处理造成的体内炎症浸润和皮肤病理状况。因此，该拮抗剂具有良好的体内外活性，具有治疗控制不良哮*的潜力。

[1]. Boehme SA, et al. A small molecule CRTH2 antagonistinhibits FITC-induced allergic cutaneous inflammation. Int Immunol. 2009Jan;21(1):81-93.

[2]. Miller D, et al. A randomized study of BI 671800, a CRTH2antagonist, as add-on therapy in poorly controlled asthma. Allergy Asthma Proc.2017 Mar 1;38(2):157-164.

[3]. Lukacs NW, et al. CRTH2 antagonism significantlyameliorates airway hyperreactivity and downregulates inflammation-induced genesin a mouse model of airway inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2008 Nov;295(5):L767-79.

T-26c

T-26c 是高效和选择性的 基质金属蛋白酶-13(MMP-13) 抑制剂， IC₅₀  值为 6.75 pM。比对其他相关金属酶的选择性高 2600 倍。

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类参与细胞外基质降解和重构的锌依赖酶。MMPs 是骨关节炎、炎症性肠病、牙周病等多种疾病的重要治疗靶点。在 MMP 家族中， MMP-13 认为是骨关节炎破坏的一个重要影响因素。因此，MMP-13 抑制剂有望成为骨关节炎的疾病修饰药物。

Nara 等人发现，T-26c具有改善水溶性等理化性质的潜力，因此可以提高口服生物利用度。此外，T-26c 对白介素-1 和抑癌蛋白 M 联合治疗引起的牛鼻软骨外植体降解有显著抑制作用。给豚鼠口服 T-26c 二钠盐制剂后，AUC 显著增加。多个物种均能很好地吸收该化合物，口服剂量为 10-20 mg/kg。

[1].Nara H, et al. Thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxamides bearing acarboxybenzene group at 5-position: highly potent, selective, and orallyavailable MMP-13 inhibitors interacting with the S1″ binding site. Bioorg MedChem. 2014 Oct 1;22(19):5487-505.

PRN1008

PRN1008 是布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 可逆的、选择性的、有口服活性的共价抑制剂，其 IC₅₀ 值为 1.3 nM。

BTK(Bruton’styrosine kinase ) 通过高亲和力 IgE 受体在 B 细胞成熟和肥大细胞活化中发挥重要作用。此外，新的研究已经证实了 BTK 抑制剂在多种癌症中发挥作用。其中，Acalabrutinib 于2017年10月获得批准，已用于治疗复发的外套细胞淋巴瘤。

Patrick F. Smith 等，报道的选择性 BTK 抑制剂 PRN1008 自 2016 年开始进入临床 I 期试验。此外临床实验显示，BTK 抑制剂具有口服安全性。在临床前实验中，该选择性化合物被鉴定为一种可逆的 BTK 共价抑制剂， IC₅₀ 为 1.3±0.5 nM。当在 251 个其他激酶的板中进行测试时，也发现它具有很高的选择性。该化合物抑制 anti-IgM 后，诱导人B细胞增殖(10%血清)和 B 细胞 CD69 表达， IC₅₀ s 分别为 5±2.4 nM和 123±38 nM。在动物模型中，该强效抑制剂在从体内循环清除后，仍然显示出持续的效果，这与延长目标停留时间一致。此外，口服活性药物还能以剂量依赖的方式逆转和完全抑制鼠关节炎（胶原诱导）的病情。

[1]. Smith PF, et al. A phase I trial of PRN1008, a novel reversible covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2017 Nov;83(11):2367-2376.

[2]. Hill RJ, Bradshaw JM, Bisconte A, Tam D, Owens TD, Brameld KA, Smith PF, Funk JO, Goldstein DM, Nunn PA. Preclinical Characterization of PRN1008, a Novel Reversible Covalent Inhibitor of BTK that Shows Efficacy in a RAT Model of Collagen-Induced Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2015; 74(Suppl 2): 216.