肿瘤免疫逃逸机制

正常生理状态下，免疫系统具有识别“自己”和“异己”抗原的能力。在识别了异己的抗原或病原体之后，经过一系列的反应步骤，免疫系统会被激活，执行杀伤病原体的作用。在肿瘤的发生发展过程中，会逐渐累积众多突变。理论上，这些不同的突变会编码众多不同的抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。但是，在与免疫系统抗争的过程，肿瘤细胞获得了很多逃逸免疫系统追杀的方法，使得突变不断累积，最终导致肿瘤/恶性肿瘤的发生。肿瘤细胞免疫逃逸的机制，总结起来大致可以分为以下几个方面：

图1. 免疫逃逸机制^[1]

1．抗原性的丧失：有些肿瘤细胞会通过丧失特殊抗原的表达来避开免疫系统的识别，从而躲避免疫系统的杀伤。

2．免疫原性的丧失：有些肿瘤细胞虽然仍表达一些特殊抗原，可以被免疫系统识别，但是这些肿瘤细胞可以通过其他一些分子的表达（如免疫检查点），抑制免疫系统的作用。在这种情况下，免疫系统可以识别肿瘤细胞，但是却不能被有效激活，仍不能发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

3．肿瘤免疫抑制微环境：实体瘤组织中浸润了很多免疫细胞，而且这些免疫细胞在体外仍可有效的发挥自身作用。但是在实体瘤组织中，存在多种起到调节（抑制免疫）作用的细胞和多种可溶性细胞因子，共同构成了肿瘤的免疫抑制微环境，抑制免疫系统发挥正常的杀伤作用。

小分子化合物在肿瘤免疫治疗中的应用

在肿瘤免疫治疗的研究领域，针对不同的免疫逃逸机制，有不同的研究思路，而小分子化合物在不同的研究思路中均有广泛应用。

1. 细胞治疗

针对肿瘤细胞表面抗原的丧失，我们可以利用细胞工程的方法，改造免疫细胞，使之可以识别肿瘤细胞表面的其他特定抗原。小分子化合物可以作为重要的辅助工作，在细胞治疗中占有一席之地。

CAR-T 细胞治疗方案已经取得了重大进展。但是相比于血液瘤，在实体瘤的治疗领域 CAR-T 取得的成果仍然微乎其微。究其根本，免疫抑制微环境对于 CAR-T 细胞在体内的存活和扩增起到了很大的抑制作用。有研究发现，通过激活 TLR 相关的信号通路，可以有效解决这一问题。而在 TLR 信号激活的过程中，需要接头分子的二聚化。小分子化合物Rimiducid（Rim）可以作为二聚化试剂，介导 TLR 信号通路的激活，并有效提高 CAR-T 细胞在体内和体外的扩增能力^[2]。

图2. Rim 促进 CAR-T 细胞体外扩增^[2]

2. 免疫检查点

PD1/PD-L1 是目前研究最多的免疫检查点。PD1 在 T 细胞表面表达，PD1 分子相关的信号通路被激活可以导致T细胞发生凋亡。PD1 分子的激活需要与其配体 PD-L1 分子相结合，而 PD-L1 分子则在一些肿瘤细胞表面表达。T 细胞与这些肿瘤细胞结合后，肿瘤细胞即可通过 PD-L1 激活 T 细胞的 PD1 分子，使得 T 细胞发生凋亡，从而实现肿瘤细胞对 T 细胞的反杀作用。

目前，已经有很多小分子化合物被报道，可以抑制 PD1 和 PD-L1 分子的结合，有望在肿瘤免疫治疗作为药物发挥重要作用。比如，BMS 系列的化合物（BMS-1， -202， -8，-200 等）被报道在体外可以有效抑制 PD1 和 PD-L1 分子的结合，促进T细胞的激活^[3]。此外，化合物 CA-170已经进入临床试验阶段，用于治疗多种实体瘤及淋巴瘤。

图3. BMS 化合物促进 T 细胞激活增^[3]

3.细胞因子相关信号通路

肿瘤微环境中存在多种可溶性细胞因子，均可起到抑制免疫反应的作用。我们可以通过干扰这类细胞因子的作用来实现肿瘤免疫治疗的目的。比如，TGF-β 信号通路的激活会促进肿瘤细胞的生长及肿瘤恶化。利用小分子化合物 Vactosertib（EW-7197）可以抑制信号通路中的重要受体ALK5 的作用，在小鼠体内明显抑制乳腺癌的肝转移现象^[4]。。此外，该化合物也以进入临床试验阶段。

图4. EW-7197 抑制肿瘤转移增^[4]

小M 的小思考：

除了上述提到的几个重要分子之外，在肿瘤免疫治疗领域仍有许多其他潜在靶点（如IDO/ITO, A2AR等），在临床前以及临床研究阶段被报道可以被小分子化合物调节。目前为止，小分子化合物仍没有被批准上市的作为肿瘤免疫治疗的药物，针对于这方面的研究仍然任重道远。

参考文献

[1] Beatty GL, et al. Immune escape mechanisms as a guidefor cancer immunotherapy. Clin Cancer Res.2015 Feb 15; 21(4):687–692.

[2] FosterAE, et al. Regulated Expansion and Survival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-Dependent Inducible MyD88/CD40.MolTher. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188.

[3] Skalniak L, et al.Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate thePD-L1-induced exhaustion of T-cells. Oncotarget. 2017 Aug7;8(42):72167-72181.

[4] Son JY, et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis.

Mol Cancer Ther. 2014Jul;13(7):1704-16.

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Rimiducid:

是二聚化剂，其通过交联 FKBP 结构域起作用，启动 Fas 信号传导，引起凋亡。

BMS-1

是 PD-1/PD-L1 蛋白质/蛋白质相互作用的抑制剂。

BMS-1166

是 PD-1/PD-L1 相互作用的有效抑制剂。

Vactosertib

是 ALK5 的 ATP 竞争性抑制剂。