传统的药物靶点绝大部分是具有适合的结合位点和明确的活性位点的蛋白质。药物分子往往通过“占位驱动”的药理学作用模式发挥作用。这种方法虽然可行，但并不能适用于所有的靶蛋白，尤其是在蛋白本身缺乏相应的结合口袋、蛋白的内源性底物高亲和力、蛋白存在于细胞内部药物分子无法抵达、蛋白的致病机制不依靠蛋白间相互作用或催化活性等情况下。

随着对癌症进展的分子基础和多种驱动因素的深入理解，科学家开始寻找能够高效抑制生长因子受体、酶类或其他靶点的药物。

如图 1 所示，许多的癌症靶点都有破坏其功能的药物，通常被认为是“可成药”的药物靶点 (红色标注)。磷酸酶、转录因子和 RAS 家族成员是“不可成药”的三大类靶点 (绿色标注)。

图 1. 当代癌症药物分子靶点的示意图^[1]

下面简单总结了针对 RAS 突变肿瘤抑制剂主要包括：抑制 RAS 上游蛋白、RAS 蛋白以及 RAS 下游蛋白三个层面的抑制剂。

受体酪氨酸激酶的激活，如 EGFR 家族成员，可促进 RAS 中 GDP 与 GTP 的交换，从而激活 RAS。那么，抑制 EGFR 可以减少这种激活。突变 RAS 蛋白以 GTP 结合状态积累。抑制 SOS 或 SHP2 会降低 GDP-GTP 交换率，并减少 GTP 结合的 RAS 数量。

在10年前，直接针对 RAS 抑制剂还非常难以捉摸，随着科学家的不断努力，KRAS 抑制剂 Sotorasib 获 FDA 批准上市, 用于治疗 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。此外还有 KRAS-G12C 结合的共价等位基因特异性抑制剂等正在临床实验阶段。

GTP 结合的 RAS 通过与效应蛋白（如 RAF 和 p110）的 RAS 结合域结合来激活下游信号，从而分别激活 MAPK 和 PI3K 信号通路。MAPK 和 PI3K 信号通路的每个激酶层面都可以被抑制的。

图 3. RAS 突变肿瘤抑制剂的研究进展^[4]

目前已经证明了多种靶向转录因子活性的方法，主要包括

■ 抑制转录因子-辅因子的蛋白质-蛋白质相互作用；

■ 抑制转录因子和 DNA 结合；

■ 通过改变泛素化水平和随后的蛋白酶体降解或通过抑制转录因子表达调节因子，以调节转录因子活性水平。

图 4. 靶向转录因子的作用机制^[6]

A. 特异性小分子阻断转录因子/DNA 相互作用。B. 小分子抑制转录因子/蛋白质相互作用。C. 靶向转录因子或辅因子并通过泛素化进行降解。D. 通过抑制转录调节剂来控制转录因子的表达。

图 5. 磷酸酶家族^[8]

A. 丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，B. 酪氨酸磷酸酶（PTPs），C. 或能够使丝氨酸/苏氨酸残基和酪氨酸残基（DUSP/MKP和PRL磷酸酶) 去磷酸化的双特异性磷酸酶（DUPs）

图 6. 磷酸酶靶向治疗的作用模式^[8]