作者的团队发现，相比于正常胰腺组织，在人类患者和小鼠 PDA 模型中，真菌增加了约 3000 倍。同时，剔除真菌微生物组可阻止 PDA 肿瘤生长。另外，病原真菌通过激活甘露糖结合凝集素 (mannose-bindinglectin, MBL) 来驱动补体级联反应，从而促进 PDA 的生长。

科研人员通过将标记有绿色荧光蛋白 (GFP) 的啤酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 在荷瘤小鼠中测试，发现真菌迁移到了胰腺，表明肠道菌群可以直接影响胰腺的微环境。同时，通过缓慢进展性 PDA 模型小鼠 (KC 小鼠) 评估了在肿瘤发生过程中真菌失调的迹象，PCoA 分析表明，KC 小鼠的肠道真菌群和肿瘤真菌群分别聚集，且在 KC 小鼠的胰腺中，马拉色菌属 (Malassezia) 相对丰富度显着增加。另外，KC 小鼠和野生型小鼠肠道中的真菌群落显著不同。科研人员还通过对 PDA 患者粪便和肿瘤菌群分析，发现马拉色菌属在肿瘤组织中的普遍程度要高于肠道，PDA 肿瘤的真菌组与肠道或健康胰腺的真菌组也不同。

Fig. 1: PDA 独特的瘤内和肠道菌群特征

Fig. 2: 人类 PDA 与一个独特的分支生物群有关

更重要的是，科研人员在 KC 小鼠模型和 PDA 侵袭性原位模型 (KPC 小鼠) 中用 Amphotericin B 剔除了真菌微生物组，真菌微生组的剔除阻止了小鼠肿瘤的进展。另外，剔除真菌基因组可增强基于吉西他滨 (Gemcitabine，购于 MedChemExpress) 的化疗效果。而重新定植的马拉色菌菌种--不是假丝酵母属 (Candida)、酵母属 (Saccharomyces) 或曲霉属 (Aspergillus) 中的菌种，则加快了 PDA 肿瘤发生。

Fig. 3: 真菌失调促进胰腺癌的发生

研究人员同时发现，MBL 可识别真菌病原体并激活补体级联反应的凝集素途径，而 MBL (也称为 MBL2) 的表达与 PDA 患者的存活率降低有关。在无 MBL 的 KC 小鼠或 Mbl 剔除的原位肿瘤小鼠中，表现出致癌进展延迟。此外，用 Amphotericin B 治疗对 MBL-基因敲除小鼠的肿瘤生长没有保护作用。与 MBL 相似，C3 的表达与 PDA 患者生存率降低的趋势有关。重组 C3a 在体外加速了 KPC 细胞的增殖和体内 KPC 肿瘤的生长，而 C3 缺陷型小鼠对 PDA 进程有保护作用。这些数据表明胰腺真菌组需要 MBL-C3 轴来促进肿瘤生长。

Fig. 4: 真菌通过 MBL-C3 轴促进 PDA 的进展

小M的小思考：

该研究从真菌基因组与 PDA 发病机制入手，表明真菌菌群可通过激活 MBL 促进胰腺癌发生。因此，真菌基因组可能是未来药物治疗的新靶点，也将是发现生物标记物的一个领域。

Gemcitabine

Gemcitabine 是一种 DNA合成 抑制剂，抑制 BxPC-3，MiaPaca-2，PANC-1，PL-45 和 AsPC-1 细胞生长的 IC₅₀ 分别为 37.6, 42.9, 92.7,89.3 和 131.4 nM。

Amphotericin B

Amphotericin B 是针对多种真菌病原体的多烯抗真菌 (fungal) 剂。Amphotericin B 与**甾醇不可逆地结合，导致膜完整性破坏并最终导致细胞死亡。