作者团队发现，缺乏 CD4⁺ T 细胞能保护小鼠免受应激诱导的焦虑样行为，物理应激诱导的白三烯 B4 (LTB4) 触发 CD4⁺ T 细胞中的严重线粒体裂变，进而导致各种行为异常，包括焦虑，抑郁和社交障碍。代谢组和单细胞转录组学显示，CD4⁺ T 细胞衍生的黄嘌呤通过腺苷受体 A1 作用于左侧杏仁核的少突胶质细胞。线粒体裂变通过 CD4⁺ T 细胞中干扰素调节因子 1 (IRF-1) 的积累促进嘌呤从头合成。

一只很焦虑的小鼠

图1. CD4⁺T 细胞在应激诱导的焦虑样行为中起重要作用

应激诱导外周 CD4⁺T 细胞线粒体裂变

RNA 转录组测序发现，ES 诱导的 CD4⁺ T 细胞中的大量特异性差异表达基因 (DEG) 编码线粒体蛋白。另外，用 ES 和 RS 处理的幼稚 CD4⁺ T 细胞均表现出糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 水平显著降低的现象。经 ES 处理的幼稚 CD4⁺ T 细胞主要表现为点状线粒体，介导线粒体融合的外膜蛋白 (包括 MFN2 和 MIGA2) 显着减少。总之，在压力下的 CD4⁺ T 细胞表现出异常的线粒体形态和代谢功能障碍。此外，应激诱导的 LTB4 触发小鼠外周 CD4⁺ T 细胞的线粒体裂变和焦虑发作，但潜在机制仍有待进一步研究。

图 2. 应激导致 CD4⁺ T 细胞代谢紊乱和线粒体裂变

在 Mitoguardin2  KO (Miga2 ^-/-) 小鼠中，幼稚 CD4⁺ T 细胞中观察到了高度破碎的线粒体，分散在 Miga2 ^-/- 小鼠幼稚 CD4⁺ T 细胞的细胞质中，且行为学实验表明这些小鼠患有严重的抑郁症，而去除 CD4⁺ T 细胞使连续线粒体分裂引起的焦虑症状治愈。通过将 Miga2 缺失的幼稚 CD4⁺ T  细胞过继转移到受体 Rag1^-/- 小鼠进一步证实了这些细胞在焦虑中的重要作用。Miga2 T 细胞条件性敲除 (Miga2 ^TKO ) 小鼠以及 Mfn1 和 Mfn2 T 细胞条件性双 KO (Mfn1/2 ^TKO ) 小鼠实验表明，是线粒体形态破坏促进了焦虑行为，而不是 CD4⁺ T 细胞中某些特定功能的线粒体蛋白。

图 3. CD4⁺ T 细胞中的线粒体持续分裂诱导焦虑样行为

T 细胞连续线粒体裂变致嘌呤代谢紊乱

图 4. CD4⁺T 细胞中的线粒体裂变导致血清嘌呤的系统性增加

黄嘌呤作用于左侧杏仁核少突胶质细胞

通过对 Miga2^TKO 小鼠的组织学分析显示，Miga2^TKO 小鼠的左杏仁核明显更大，并且显示出更高数量的非神经元细胞。单细胞 RNA 测序发现，腺嘌呤和黄嘌呤通过四种受体亚型 (A1, A2A, A2B, A3) 启动生理功能。由于神经元上腺苷受体的缺陷，作者团队分析了 WT，Miga2 ^-/- 和经 anti-CD4 (αCD4) 处理的 Miga2 ^-/- 小鼠的杏仁核中每个非神经元细胞的转录组，结果表明黄嘌呤直接触发少突胶质细胞的增殖。特异性地敲降左杏仁核少突胶质细胞的 A1受体，Miga2 ^-/- 小鼠焦虑样症状消失。总之，由 Miga2 ^-/- T 细胞引起的过量黄嘌呤通过左杏仁核中的 A1 受体作用于少突胶质细胞，并促进焦虑样行为。

图 5. CD4⁺ T 细胞衍生的黄嘌呤通过 Ador A1 作用于杏仁核的少突胶质细胞

图 6. CD4T 细胞中线粒体裂变促进嘌呤从头合成途径

线粒体裂变通过促进 IRF-1 积累，导致黄嘌呤过量

图 7. 积累的 IRF-1 控制 CD4⁺ T 细胞中的嘌呤合成和焦虑样行为

原文：Fan KQ, et al. Cell. 2019 Oct 31;179(4):864-879.e19.

小 M 的思考：

本文表明外周 CD4⁺ T 细胞是压力诱导的情绪障碍的关键介质。相信这项发现对各种精神性疾病和代谢性疾病药物的研发具有深远的意义。

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