文章亮点

• 多种感染可下调巨噬细胞 DHCR7 的表达，但上调 AKT3 的表达。

• DHCR7 和 7-DHC 的缺乏激活 PI3K-AKT3 途径
• AKT3 结合 IRF3 促进 IRF3 Ser385 磷酸化，以满足 IRF3 完全激活需求。
• 靶向 DHCR7 可预防小鼠受各种病毒感染

胆固醇代谢影响先天免疫应答，以抗感染。7- 脱氢胆固醇还原 (DHCR7) 是一种催化 7- 脱氢胆固醇 (7-DHC) 转化为胆固醇的酶，是胆固醇生物合成的最后一步。那么研究人员是如何发现 DHCR7 在抗病毒中的重要作用，并且进行验证的呢？

首先，研究人员对肝炎感染病人的样本、多类病毒感染的小鼠肝组织或巨噬细胞进行基因筛选，发现 DNA 和 RNA 病毒感染后巨噬细胞会降低 DHCR7 的表达。敲除或者沉默 Dhcr7 基因证明: 靶向 Dhcr7 启动一种未知的机制激活干扰素调节因子 3 (IRF3) 磷酸化，继而上调 IFN-I 的转录，增强抗病毒能力。

DHCR7 酶活对调节 INF-β 至关重要，研究人员利用 DHCR7 抑制剂处理巨噬细胞发现，在水疱性口炎病毒 (VSV)、寨卡病毒 (ZIKV) 中 Ifnb 的表达量升高；通过抑制 DHCR7 可以预防巨噬细胞受 VSV、ZIKV 感染。

图 2. DHCR7 抑制剂 AY9944 和 Tamoxifen 保护巨噬细胞免受多种病毒感染

研究人员利用流式细胞术及 LC-MS 确定了抑制剂的处理后总胆固醇降低，前体 7-DHC 的浓度显著上调。为了探究 DHCR7 对 Ifnb 产生的影响是由于 7-DHC 的积累还是胆固醇的降低，加入 MβCD 标记胆固醇 (MβCD-CH) 或者切除 RAW264.7 细胞的 DHCR7 表达基因 (7-DHC 积累，无胆固醇），证明了 7-DHC 的积累诱导 Ifnb 高表达且增强细胞的病毒清除能力。

7-DHC 的积累、抑制剂 AY9944 处理或缺失 DHCR7 都破坏了细胞膜稳定性，上调 p85 的磷酸化，增强 PI3K 活性。抑制 PI3K 则阻断 Ifnb 的表达增强。从 PI3K 的下游入手，发现 AKT3 是 7-DHC 积累的关键下游效应器，导致感染后 IFN-β 升高。

原文链接：Xiao J, et al. Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrates Cholesterol Metabolism and IRF3 Activation to Eliminate Infection. Immunity. 2019 Dec 20.

作者阐明了 DHCR7 在巨噬细胞抗病毒反应中的作用，并且发现了 DHCR7 抑制剂通过激活 AKT3 和 IRF3 以促进 IFN-1 的产生和抗病毒反应，为病毒预防的研究提供了新的靶点。

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