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20 世纪 60 年代,Hayflick 和 Moorhea 首次引入细胞衰老的概念,以描述正常的人类二倍体细胞株在连续培养后出现的不可逆的生长停滞现象。后来的研究表明,细胞衰老可由端粒缩短或功能障碍、致癌基因激活、DNA 损伤和突变,以及许多不同的细胞损伤相关刺激 (如蛋白质聚集、活性氧水平升高和其他代谢信号) 引起。
达沙替尼 (Dasatinib) 联用槲皮素 (Quercetin) 是近几年发现的具有显著抗衰老作用的 Senolytics 分子。达沙替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。槲皮素是一种天然黄酮类化合物,具有抗氧化活性,并能降低脂质过氧化、血小板聚集和毛细血管通透性。
图 2. 达沙替尼和槲皮素的结构式
图 3. 达沙替尼联用槲皮素降低小鼠衰老细胞占比[4]
图 4. 达沙替尼联用槲皮素提高小鼠生存期[5]
图 5. 达沙替尼联用槲皮素减少血浆中的 SASP 因子[6]
Senolytics 抗衰老分子目前正在快速开发中,而达沙替尼联合槲皮素则是非常有潜力的 Senolytics 分子,并已进入 Ⅱ 期临床试验阶段。除了达沙替尼和槲皮素外,越来越多的化合物被发现具有 Senolytics 特性,如漆黄素 (Fisetin)、木犀草素 (Luteolin)、姜黄素 (Curcumin)、Navitoclax (ABT-263)、A1331852 和 A1155463 等。而且一些 Senolytics 化合物与衰老相关疾病的临床试验正在招募或进行[3]。
图 6. Senolytics 治疗可减缓衰老[7]
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2500+ 种化合物,主要靶向
Sirtuin、mTOR、IGF-1R、AMPK、p53、Telomerase、Mitophagy、Mitochondrial
Metabolism、COX、Cytochrome P450、Oxidase 等靶点,是研究抗衰老机制的重要工具。 天然黄酮类化合物,可激活或抑制许多蛋白质的活性。Quercetin 可激活 SIRT1,也可抑制 PI3K,抑制 PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ 的 IC50 分别为 2.4 μM、3.0 μM、5.4 μM。 一种在许多水果和蔬菜中发现的天然黄酮醇,具有多种益处,如抗氧化,抗癌,神经保护作用。 一种黄酮类化合物,也是一种有效的 Nrf2 抑制剂;具有抗炎和抗癌特性,可在人类多种癌细胞系 (包括非小肺癌细胞) 中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞,并抑制细胞转移和血管生成。 天然酚类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗增殖和抗血管生成等多种药理作用。 MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报,我们不为任何个人用途提供产品和服务
参考文献
2. Robbins P D, et al. Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell
Viability to Extend Health Span[J]. Annual Review of Pharmacology and
Toxicology, 2020, 61.
3. Kirkland J L, et al. Senolytic drugs: From discovery to translation[J]. Journal of internal medicine, 2020, 288(5): 518-536.
4. Zhu Y I, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from
transcriptome to senolytic drugs[J]. Aging cell, 2015, 14(4): 644-658.
5. Xu M, et al. Senolytics improve physical function and increase
lifespan in old age[J]. Nature medicine, 2018, 24(8): 1246-1256.
6. Hickson L T J, et al. Corrigendum to 'Senolytics decrease senescent
cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib
plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease' EBioMedicine
47 (2019) 446–456[J]. EBioMedicine, 2020, 52.
7.Jan M van Deursen. Senolytic therapies for healthy longevity[J]. Science, 2019, 364(6441): 636-637.
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