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疟疾是一种蚊媒疾病,感染者通常会出现发烧、发冷和流感样疾病。如果不及时治疗,严重者甚至会危及生命。世卫组织新近发布的数据表明,2019 年全球估计发生 2.29 亿疟疾病例,死于该病的人数超过 40 万例。
疟原虫生命周期
疟疾是由感染人类的 5 种已知疟原虫中的任何一种引起的原生动物疾病:恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫。其中,在美洲和欧洲最常见的是间日疟原虫和三日疟原虫,在非洲是恶性疟原虫。
图 2. 寄生于人类的疟原虫物种[2]
基于线粒体基因组的疟原虫系统发育树
疟原虫生命周期主要分为两个阶段:即发生人类宿主内的无性繁殖和发生在蚊虫媒介内的有性繁殖。
无性繁殖阶段:雌性按蚊将含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人类宿主体内。在一小时内,这些子孢子进入血流并循环到肝脏,进而感染肝细胞 (肝细胞时期),在肝细胞内,每个子孢子无性复制形成数百个裂殖子。肝细胞破裂,裂殖子释放到血液中,侵入红细胞 (红细胞周期)。
裂殖子经历早期环状滋养体 (ring)、晚期滋养体 (trophozoite),几次有丝分裂形成裂殖体 (schizont) 阶段。然后裂殖体破裂,将裂殖子释放回血液中,在那里它们可以侵入新的红细胞并参与红细胞循环。
有性繁殖阶段: 少数滋养体转化为雄性和雌性配子体 (male/female gametocytes)。当雌性按蚊吸食受感染宿主的血液时,它会摄取这些配子体,这些配子体在蚊子体内进行有性循环,形成子孢子,完成疟原虫的生命周期。
图 3. 疟原虫生命周期[3]
疟原虫感染生物机制
引起症状性疟疾的阶段主要发生在疟原虫感染的红细胞时期,在此做进一步的介绍。
入侵: 裂殖子和红细胞之间的初始接触是随机的,但为了成功入侵,裂殖子使用肌动蛋白-肌球蛋白运动重新定向,使其顶端与红细胞膜接触。裂殖子与红细胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1),而重新定向后的顶端附着涉及寄生虫特定入侵配体 (如 EBA 和 PfRh 家族成员) 和红细胞表面受体相互作用。
除此之外,裂殖子和红细胞的紧密连接,与疟原虫微粒蛋白 AMA1 和寄生虫菱形颈 (RON) 蛋白形成的复合物也有关。
图 4. 裂殖子入侵步骤[5]
(a) 裂殖子重新定向。(b) 配体-受体相互作用,由 EBA 和 PfRh 家族成员的蛋白质介导。(c) PfRh5 复合物与受体 basigin的结合;(d-g) RON 复合物沉积到红细胞膜中,与 AMA-1 直接结合形成移动连接,将裂殖子“推”入红细胞膜,并形成寄生性液泡膜 (PVM)。(h-i) 红细胞逐渐恢复稳态。
复制:一旦红细胞感染被建立,寄生虫迅速复制,在随后的 48 小时内,裂殖体分裂,产生裂殖子,这些裂殖子在发育时逸出,导致红细胞膜破坏和寄生虫爆发性释放,并入侵新的宿主细胞。
由于寄生虫在迅速复制过程中需要持续的核苷酸库来合成 DNA 和 RNA,因此,许多抗疟药靶向嘧啶生物合成。如靶向二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的 Pyrimethamine、Cycloguanil,阻断嘧啶生物合成的 Atovaquone,以及通过靶向 DHODH 来阻断嘧啶的生物合成的 DSM265。
另外,寄生虫对营养吸收的受损与 Na+ 的有害积累有关,而低等生物如寄生虫的质膜 Na+ 输出泵 (PfATP4),可以及时泵出积累的 Na+,从而维持 Na+ 稳态。另外,疟原虫 PI4K (如PfPI4K) 通过催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸启动下游级联通路,调节多种生物过程,包括在裂殖子发育过程中的信号转导、膜运输和胞质分裂。
值得一提的是,目前大部分抗疟药物都是靶向血液阶段,如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗疟药物。
图 5. 针对疟原虫生命周期不同阶段的部分抗疟药[11]
宿主免疫反应和寄生虫免疫逃避
寄生虫具有破坏或逃避宿主免疫反应的能力,因此会发生重复感染。然而这种破坏的机制目前仍不清楚。有研究表明,寄生虫能诱导树突状细胞 (DC) 功能失效,导致产生功能失调的 T 细胞。这些功能失调的 T 细胞无法迁移到淋巴结中的 B 细胞区域以帮助 B 细胞增殖和反应,从而减少了控制疟疾感染所必需的抗体的产生。
发病:主要的致病机制是疟原虫感染后,红细胞发生溶血,释放出寄生虫和疟疾内毒素 (被认为是疟原虫和寄生虫 DNA 的复合物),进而激活 TLR9 触发炎症反应。此外,受感染的红细胞的膜变硬而丧失变形能力,这种能力的丧失导致毛细血管阻塞,当重要器官受到影响时,严重时会危及生命。
总结:
就目前而言,疟疾仍然是全球重大的疾病负担。尽管 Artemisinin 及其衍生物是一线抗疟药物,Artemisinin 联合疗法效果更是十分显著,但耐药性寄生虫的出现仍旧是个重要的问题。因此,需要开发新靶点的新型抗疟药,如基于红细胞入侵需要一系列协调的蛋白质/蛋白质相互作用等。另外,与红细胞表面的 basigin 相互作用的恶性疟原虫蛋白复合物 PfRH5、PfAMA1 等也可作为疫苗研究。要彻底消除人类疟疾,我们仍有一段路要走。
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