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肿瘤是一种由原癌基因或抑癌基因突变引起的成因复杂的疾病,是导致人类死亡的主要疾病之一。Hanahan 和 Weinberg 于 2000 提出,肿瘤的主要特征包括持续增殖 (Sustained proliferative signaling)、逃避生长抑制因子 (Evasionof growth suppressors)、抗凋亡 (Resistance to cell death)、无限复制潜能 (Replicative immortality)、血管生成 (Angiogenesis)、转移和侵袭能力 (Activation of invasion and metastasis)。随着肿瘤发生、发展的分子机制不断得到阐明,Hanahan 和 Weinberg 又于 2011 年将免疫逃逸 (Immune destruction) 和代谢重编程 (Reprogramming of energy metabolism/Metabolic reprogramming) 这两种现象归纳为肿瘤细胞的主要特征。
图 2. 瓦博格效应的示意图[8]
正常供氧情况下,在正常细胞中 (a),大部分丙酮酸进入三羧酸 (TCA) 循环,代谢成为二氧化碳和水。在癌细胞中 (b) ,大部分丙酮酸用于乳酸合成。在癌细胞的葡萄糖摄取率比正常细胞高
除了抗肿瘤靶向药物研究,癌症的糖代谢特征也被应用于影像诊断,例如 18FDG-PET 扫描,就是基于葡萄糖类似物示踪剂 18FDG 在肿瘤细胞中的代谢作用。
氨基酸/谷氨酰胺代谢
肿瘤活跃的增殖活动需要源源不断的氨基酸用于合成结构蛋白和功能蛋白。此外,肿瘤细胞旺盛的物质需求和众多生化反应也需要大量的氨基酸支持。
氨基酸分为必须氨基酸和非必须氨基酸,前者需要从食物中获取,而后者可以靠细胞自身合成。据报道,多种肿瘤细胞中存在氨基酸依赖的现象:即肿瘤细胞丧失了合成某种非必须氨基酸的能力,需要额外的供给。例如,很多乳腺癌及肺癌细胞系需要额外供应谷氨酰胺才能生长。谷氨酰胺是一种非必须氨基酸,在细胞内可以分解为 α-酮戊二酸 (α-KG)。α-KG 是 TCA 循环的中间产物。TCA 循环不仅可以为细胞提供大量 ATP,还为大分子合成提供前体物质,例如为糖异生提供苹果酸、为氧化磷酸化提供 NADH、为亚铁血红素合成提供琥珀酰 CoA。鉴于谷氨酰胺在能量生成和大分子合成中发挥了关键作用,针对谷氨酰胺代谢相关的酶类 (如 SLC1A5) 开发的相关药物在抑制肿瘤方面具有非常大的潜力。
脂质和核酸代谢
乳酸/H+代谢与肿瘤微环境
肿瘤细胞释放的乳酸是维持癌症酸性表型的重要因素,并且通过调节 TME 促进细胞迁移、侵袭、血管生成以及逃避免疫监视等肿瘤发展的特征。在黑色素瘤中,乳酸通过单羧酸转运蛋白 4 (MCT4) 分泌到 TME 中,导致免疫抑制和血管生成,促进肿瘤发展。乳酸还抑制 CD8+ T 细胞的增殖和功能,阻止树突状细胞成熟,并将 M1 巨噬细胞转化为 M2 巨噬细胞。此外,乳酸还通过增加内皮细胞 IL-8 和 VEGF 信号传递促进血管生成。色氨酸 (Tryptophan) 代谢通过色氨酸的消耗以及向 TME 分泌犬尿氨酸 (Kynurenine) 进一步促进了免疫抑制。质子转运激活组织蛋白酶和基质金属蛋白酶 (MMPs) 对 TME 进行酸化,酸化的 TME 又通过细胞外基质的降解促进肿瘤迁移和转移 (图 3)。
除肿瘤之外,物质代谢紊乱还跟许多慢性疾病的发生或发展密切相关,如糖尿病、肥胖、心血管疾病等。针对代谢相关疾病的基础研究和药物研发也变得越来越重要。
相关化合物库
MCE 收录了 1800+ 种代谢/酶相关的小分子化合物,是代谢相关疾病药物研发的有力工具。
MCE 提供 300+ 个糖酵解相关化合物,主要靶向糖酵解过程中的一些关键酶,如 hexokinase,glucokinase,enolase,pyruvate kinase,PDHK 等,是研究糖代谢及抗肿瘤药物开发的有用工具。
MCE 收录了 300+ 个靶向谷氨酰胺代谢通路中主要蛋白和酶的小分子化合物,是研究谷氨酰胺代谢进程的有用工具。
缩写:
HK2: Hexokinase 2; LDHA: Lactate dehydrogenase A; GLUT1: Glucose transporter 1; HIF-1: Hypoxia-inducible factor; TCA cycle: Tricarboxylic acid cycle; FDG-PET: Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography; α-KG: α-Ketoglutarate; CoA: Coenzyme A; SLC1A5: Solute carrier family 1 member 5; ACC: Acetyl-CoA carboxylase; FASN: Fatty acid synthase; TME: Tumor microenvironment; MCT4: Monocarboxylate transporter 4; MMPs: Matrix metalloproteases
参考文献
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2. Hanahan, D., et al. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 2011. 144(5): p. 646-674.
3. Vernieri, C., et al. Targeting Cancer Metabolism: Dietary and Pharmacologic Interventions. Cancer Discovery,2016. 6(12): p. 1315-1333.
4. Haoyang Li, et al. CaMeRe: A Novel Tool for Inference of Cancer Metabolic Reprogramming. Front Oncol. 2020Feb 25;10:207.
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6. Tengjiao Fan, et al. Tumor Energy Metabolism and Potential of 3-Bromopyruvate as an Inhibitor of AerobicGlycolysis: Implications in Tumor Treatment. Cancers (Basel). 2019 Mar; 11(3):317.
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