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外界刺激 (如药物、紫外线和电离辐射) 和内源性自由基和活性氧 (ROS) 会直接或者间接地损伤蛋白质、脂质和 DNA 等细胞成分,为了抵御这些不利影响,机体形成了一套复杂的氧化应激应答系统来缓解细胞所受的损害。而 Nrf2,作为调控抗氧化应激的一种关键转录因子,在诱导机体的抗氧化应答中起着重要作用,如调节氧化还原平衡、药物代谢和排泄、能量代谢、铁代谢、氨基酸代谢、生存、增殖、自噬、蛋白酶体降解、DNA 修复和线粒体生理机能。另外,Keap1-Nrf2 系统已成为癌症和神经退行性疾病以及许多自身免疫和炎性疾病的重要治疗靶点。
1、经典途径——Keap1-Nrf2 途径
而暴露于 ROS、亲电胁迫会使 Keap1 中特定的半胱氨酸残基被修饰,引起 Keap1-Cul3-E3 泛素连接酶的构象变化,干扰 Nrf2 泛素化,随后 Nrf2 易位至细胞核,通过与 sMAF 蛋白的异二聚化作用结合到靶基因的 ARE/EpRE (抗氧化反应元件/亲电响应元件) ,诱导一系列细胞保护性基因表达,如 NQO1、GST、HMOX1、GCL、GSH 等。
图 4. Nrf2 在癌症发生和发展中的双重作用[14]
Nrf2-Keap1 途径的激活是抗肿瘤发生的最重要机制之一。通过靶向 Nrf2/ARE 途径来调控基因,进而发挥化学预防作用的一些化合物,不仅包括合成化合物如 Oltipraz,还有一些植物来源的化合物,例如 Sulforaphane、Curcumin、Resveratrol 等。
一些研究表明在各种癌症中 Nrf2 信号通路组成性激活会促进癌细胞的生长和增殖,阻止细胞凋亡,增强癌症干细胞 (CSC) 的自我更新能力,更重要的是,可增强癌细胞的化学耐药性和放射抗性。因此,阻断 Nrf2 信号是一种有前途的癌症治疗方法,特别是对于 Nrf2 水平升高的癌症。靶向 Nrf2 的抑制剂也有很多,比如 Brusatol、ML385、Luteolin、Ochratoxin A、Retinoic acid (ATRA)、Trigonelline 等。
Nrf2 激活剂 可以激活 Nrf2,并通过 AMPK 依赖性信号传导抑制高糖诱导的胰腺癌。 乙酰转移酶 p300/CREB 结合蛋白特异性抑制剂;通过 Keap1 半胱氨酸修饰诱导 Nrf2 蛋白的稳定。 广泛使用的 Nrf2 激活剂,通过激活 Nrf2 来免受 Doxorubicin (DOX) 诱导的心脏毒性。 天然多酚,具有抗氧化、抗炎、保护心脏和抗癌的特性。它的靶点广泛,例如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase,也是 Nrf2 激活剂。 一种 HIF-1α 激活抑制剂,也是强效的 Nrf2 激活剂。 Nrf2 抑制剂 可抑制 Nrf2,通过一种不依赖于 Keap1、蛋白酶体和自噬蛋白降解系统的机制激发 Nrf2 的消耗。 有效的 Nrf2 抑制剂,具有抗炎和抗癌特性。 RAR 核受体的天然激动剂,对 RARα/β/γ 作用的 IC50 为 14 nM;可以通过激活视黄酸受体抑制 Nrf2。 有潜在抗糖尿病活性的生物碱;有效的 Nrf2 抑制剂,能阻断 Nrf2 依赖性的蛋白酶体活性。
一种有效的核糖体 S6 激酶 (RSK2) 抑制剂;Nrf2 激活剂,能提高细胞核内 Nrf2 的水平。
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