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代谢典藏 | Cell 综述：脂肪组织在健康和疾病中的可塑性
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代谢典藏 | Cell 综述：脂肪组织在健康和疾病中的可塑性
撰文 | 郭钰涵 刘梓棋 周文豪 于柳 邱瑾 武霞 李姿萱
编辑 | 孟美瑶
▼ 重点（Highlights）
2、肥胖常导致脂肪组织可塑性下降，并可能引起纤维化、炎症、祖细胞衰老和儿茶酚胺抵抗的发生。
3、脂肪组织可塑性下降引起的病理变化会损害脂肪组织的营养缓冲功能，引发胰岛素抵抗和代谢疾病发生。
4、对脂肪组织中不同类型细胞方面的新见解，有望揭示促进对代谢有益的组织重塑的新的药物靶点。
摘要
脂肪组织，俗称“脂肪”，是一种高度灵活和异质性的器官，此前常被视为一种被动的能量储存库，现在已经明确脂肪组织能够参与调节机体摄食、能量水平维持、胰岛素敏感性、体温和免疫反应等多种生理过程。脂肪组织一个重要特征是具有高度的可塑性。生理刺激会引起脂肪组织的代谢、结构和表型发生剧烈变化，以满足机体的需要。然而，脂肪组织可塑性下降会导致其对生理信号的反应减弱或异常，并加重心脏代谢疾病以及肥胖相关疾病的发展。
引言
脂肪组织存在专门处理脂质的脂肪细胞，其是机体主要的能量储存库。在人类进化过程中，食物来源不稳定，而脂肪的储存有益于在食物缺乏的情况下维持生存。如今，长期营养过剩导致的肥胖和心脏代谢疾病（如2型糖尿病、冠状动脉疾病和中风）在世界大部分地区流行。此外，肥胖还会增加多种癌症的患病风险，且易加重其它疾病的发展。在新型冠状病毒大流行期间，肥胖患者的死亡率增加就是一个很典型的例子。而这种不断扩大的健康危机正在逆转近些年在预期寿命增长方面取得的进展，给医疗保健系统造成巨大压力。
很久以前，人们就意识到脂肪过多与疾病之间存在密切关联，著名思想家希波克拉底在2000多年前就写道：“天生肥胖者的猝死比瘦的人更常见”。事实上，肥胖，尤其是腹部肥胖，已被发现与多种代谢病症有关，如高血糖、低水平高密度脂蛋白胆固醇、高甘油三酯血症和高血压，它们通常被称为“代谢综合征”。最近的发现也揭示了脂肪组织与健康之间存在复杂而微妙的关系。流行病学研究表明，过量的脂肪水平与较高的代谢性疾病发病率密切相关。然而，个体间却存在着很大差异，如一些肥胖的人能够保持代谢健康，而一些瘦的人却患有代谢疾病。同样，脂肪萎缩症患者的脂肪组织数量虽少，但却患有许多与严重肥胖患者相同的疾病。
脂肪组织分布在机体的多个部位且功能繁多，这给阐释脂肪组织在疾病中的作用带来了挑战。除了在能量储存方面的关键作用外，脂肪组织还能分泌激素参与调节多种生理过程，充当炎症反应的枢纽，提供机械缓冲和绝缘的作用，并参与产热调节体温。在体重减轻或增加期间，所有这些过程都可能发生适应性或适应不良性的变化。
那么我们应该如何看待脂肪组织和代谢健康之间的关系呢？脂肪组织在维持机体胰岛素敏感性和能量水平方面发挥关键作用。脂肪组织通过分泌胰岛素敏感因子（如脂联素）和储存脂质来调节胰岛素的作用，否则这些脂质会在其他组织中积累并产生有害影响。事实上，脂肪组织缺乏（如脂肪萎缩）或发生功能障碍（如肥胖）均会导致脂质在其他器官中过度沉积（如在肝脏和肌肉中沉积），这也是胰岛素抵抗的标志和主要诱因。胰岛素抵抗和高胰岛素分泌是糖尿病发病前期的症状，它往往会发展为2型糖尿病，并加剧其他疾病的发病进程。
本文阐述了脂肪组织的功能和调控，尤其是在响应生理信号时所展现出的显著的代谢、结构和表型的重塑能力（图1），并进一步探讨脂肪组织可塑性如何有助于维护代谢健康。
图1 脂肪组织可塑性
脂肪组织参与多种适应过程以维持机体内稳态，而这些过程可分为不同的可塑性类别。
(A)响应环境的冷热，脂肪组织可以从表型、代谢特征和结构方面发生适应性变化。表型方面：冷刺激可以导致白色脂肪褐化（米色化或棕色化），表现为脂滴结构改变，线粒体大量生成，以及支持高水平燃料氧化的转录程序上调。这些变化会在冷刺激消除后，通过脂肪组织白色化而恢复。代谢方面：冷刺激促进代谢转变，从能量储存到能量利用和解偶联呼吸。虽然最近的工作表明，脂肪细胞能通过钙和肌酸循环等无效循环机制促进产热，但经典的产热机制还是解偶联蛋白1（UCP1）介导的无效循环。脂肪细胞受到多种神经、免疫和代谢物衍生信号的调控，严格控制产热。结构方面：冷刺激会诱导脂肪组织结构重塑以促进产热，并诱导脂肪祖细胞新生分化产生新的脂肪细胞。此外，冷刺激还会诱导血管生成和交感神经纤维分支增加，并在热中性条件下逆转。
(B)白色脂肪组织可塑性。表型方面：在特定情况下，白色脂肪细胞能够在体内和体外进行可逆的去分化，最明显的是在哺乳期（去分化）、退化期（再分化）、毛囊循环以及“天花板培养”中。代谢方面：白色脂肪细胞在营养物质储存和释放两个相反的代谢过程中转换。营养储存包括葡萄糖、氨基酸和脂肪酸（TAG：三酰基甘油、FFA：游离脂肪酸）的摄取。多余的营养物质通过脂质从头合成（DNL）过程转化为脂肪酸而有效地储存在脂滴中。在禁食或高能量需求的状态下（如运动、冷暴露），脂肪细胞分解储存的TAGs产生FFAs释放营养物质。脂肪组织可根据机体营养过剩或营养不足的状态而扩增或者缩小。脂肪组织可以通过两种途径扩增，即脂肪细胞数量增加和脂肪细胞体积变大。脂肪组织的分布是可变的，可受性激素、生长激素、皮质醇和药物等因素的影响，调整为向更有利代谢的外周分布（或更不利于代谢的中心分布）。由于脂肪细胞以每年约10%的速度持续低水平更新和替换，所以人类脂肪组织结构处于不断的变化中。
脂肪组织概述
胎盘哺乳动物主要有三种脂肪细胞：白色、米色和棕色，他们分布于身体的各个部位(图2)（小编注：哺乳动物纲分为三个亚纲：原兽亚纲、后兽亚纲、真兽亚纲。我们熟悉的多数哺乳动物（如人类、猫、狗、大象）属于真兽亚纲，即有胎盘哺乳动物。其它两类都无胎盘，如有袋类哺乳动物（最有名的就是袋鼠和负鼠）和单孔类哺乳动物（鸭嘴兽以及两种针鼹）都没有胎盘）。白色脂肪细胞负责储存和释放脂质，而米色和棕色脂肪细胞属于产热脂肪细胞，能够消耗营养能量并产热。
图2 小鼠和人类主要脂肪组织库分布
白色脂肪组织（WAT）
脂肪组织中WAT最为丰富，几乎遍布身体的各个部位（图2）。根据解剖学位置进行分类，WAT库主要定位在皮下或内脏。人类内脏脂肪位于腹腔，与网膜和肠系膜储存库相对应。皮下脂肪定位于皮下，通常占人体总脂肪量的80%以上，主要集中在腹部和臀部。小鼠和大鼠的内脏（肠系膜、肾周和性腺）和皮下（腹股沟和腋下）脂肪库与人类相似（图2）。小鼠与人类一个明显的区别是，小鼠性腺脂肪体液会进入体循环，而人类内脏脂肪体液则进入门静脉循环（小编注：这里进入主要指来源于脂肪组织的脂肪酸和细胞因子）。此外，还有一些较小的脂肪细胞储存在肌肉、乳房、骨眼眶、面部、关节、足和真皮等不同的位置，发挥着重要的支撑和信号作用。
白色脂肪细胞通常具有一个单一的大脂滴，脂滴占据着细胞大部分空间，而线粒体相对较少，其主要功能是响应系统能量水平的变化，储存或释放能量。这些过程通常发生在多个时间尺度上，脂解（脂肪酸释放）与脂合成（脂肪酸摄取/合成）在急性情况下起作用，两者的平衡则在较长时间内驱动组织扩张和收缩。
WAT还是重要的内分泌器官，能够分泌大量激素和其他因子，统称为脂肪因子。脂肪因子在调节全身代谢中发挥重要作用，包括促进胰岛素敏感性(如脂联素)、胰岛素抵抗(如抵抗素、RBP4、脂质运载蛋白)以及炎症(如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-18和sFRP5)的发生发展。瘦素在控制能量稳态中也起着重要作用，因而获得大量研究和关注。高水平的瘦素预示着脂肪组织中高水平的能量储存。瘦素在下丘脑和大脑的其他区域发挥作用，能够促进饱腹感并增强能量消耗。瘦素或瘦素受体功能缺失的罕见突变会导致严重的单基因肥胖症发生。在常见的肥胖形式中，大脑会对高水平瘦素产生抵抗。最近一项有趣的研究发现，降低肥胖小鼠的瘦素水平可缓解瘦素抵抗，减少肥胖，并改善代谢指标。
棕色和米色脂肪组织
棕色和米色脂肪细胞虽只占总脂肪组织的很小一部分，但能够参与产热，因而对代谢影响很大。这两种产热脂肪组织完全活跃时，可使小鼠全身能量消耗增加100%以上，使人类全身能量消耗增加40%-80%。这两种类型的细胞都具有多室脂滴、高线粒体密度和表达解偶联蛋白1(UCP1)的特征(图2)。激活产热后，UCP1介导质子泄漏，降低线粒体内膜中的质子梯度，通过解偶联营养物质分解代谢和ATP合成，将能量以热的形式释放。
棕色脂肪细胞存在于特定的棕色脂肪组织(BAT)中，在出生前既已形成；而米色脂肪细胞在WAT中产生，主要由冷暴露诱导产生。小鼠的BAT主要分布于肩胛骨区域，此外，还分布在颈椎、腋窝、血管周围和肾周围区域(图2)。人类婴儿也有肩胛骨间的BAT，成年后会退化。成年人的椎旁连接处、颈椎/腋窝区、气管和血管周围以及肾周/肾上腺位置具有显著但含量不定的BAT和米色脂肪组织。有研究团队从成年人中分离出产热脂肪细胞群：其中一些研究认为其与小鼠米色脂肪细胞有更多的转录相似性，而另一些研究则认为与小鼠棕色脂肪细胞有更多的相似性。这些研究结果间的差异可能与活检部位和冷暴露史的影响有关，因此成年人可能同时具有独立的棕色和米色脂肪库。产热脂肪对小鼠和人类适应寒冷环境至关重要，但目前人们关注更多的是它们作为过剩营养物质代谢池的能力。许多研究表明，产热脂肪活性增加可防止小鼠体重增加和代谢功能障碍。此外，将棕色或米色脂肪移植到肥胖小鼠体内可增强胰岛素敏感性并减少脂肪量。同样，在人体中，增强产热脂肪活性也被发现与有益的代谢作用有关。除了通过提高能量消耗来抑制体重增加外，产热脂肪细胞还可以清除与代谢功能障碍密切相关的代谢物，如富含甘油三酯的脂蛋白、酰基肉碱、葡萄糖和其他潜在的有毒代谢物（如支链氨基酸BCAA），进而改善全身代谢和胰岛素作用。
不同组织和细胞的线粒体多样性
在禁食、进食、寒冷和运动这些能量需求变化很大的状态下，WAT的代谢作用会迅速转变以满足生物体的能量需求。WAT在两个相反的代谢程序之间转换，一种程序驱动营养吸收，另一种驱动营养释放，以确保其他器官总是有足够但不会过量的能量水平（图3）。白色脂肪细胞的代谢可塑性由激素和神经元信号调控，这些信号通过一系列效应蛋白和转录调节因子发挥作用。
营养吸收和脂肪生成
在正能量平衡期间和进食后，WAT从血液中吸收营养并以脂质形式储存，这一过程由脂肪酸吸收，或其他营养物质（如葡萄糖）通过脂肪从头生成（DNL）途径转化为脂质所介导。脂肪细胞吸收营养的主要信号是胰腺β细胞分泌的胰岛素，其响应循环葡萄糖和脂肪酸水平的增加。胰岛素通过以下途径促进脂肪细胞中的脂质储存：（1）促进葡萄糖吸收，（2）促进DNL，（3）抑制脂解。胰岛素信号传导对脂肪细胞的分化和维持也至关重要；脂肪细胞中胰岛素受体或下游效应物的基因缺失，会导致不同程度的脂肪萎缩并伴随胰岛素抵抗。
脂肪细胞含有一种特定的机制，即从循环乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）中吸收FFA（图3）。该机制的主要组成部分是脂蛋白脂酶（LPL），这种酶负责将TAGs水解为FFAs和单酰基甘油。脂肪细胞产生的LPL通过GPI-锚定蛋白GPIHBP1的作用转运到脂肪组织毛细血管的顶端膜上。LPL释放FFAs后，特定的脂肪酸（FA）结合和转运蛋白（FATPs），如FATP1和CD36，促进脂肪细胞吸收脂肪酸。胰岛素可以刺激FATP1转运到质膜，促进FA的吸收。一旦被脂肪细胞吸收，FAs会被酰基辅酶A合成酶激活，生成酰基辅酶A，酰基辅酶A能够作为底物通过Kennedy通路与甘油发生连续酰化反应（小编注：Kennedy通路是一种脂质从头合成途径。由Eugene Kennedy于1956年首次发现的CDP-胆碱通路是哺乳动物细胞合成磷脂酰胆碱(PC)的主要机制，通过该途径将PC整合到膜或脂质衍生的信号分子中。CDP-胆碱通路是Kennedy通路的一半。另一半是CDP-乙醇胺通路，负责磷脂产物磷脂酰乙醇胺(PE)的生物合成。）。TAG合成的最后一步是通过二酰甘油酰基转移酶（DGAT1和DGAT2）的作用，将酰基辅酶A和二酰基甘油（DAG）连接起来。
脂肪细胞也通过DNL合成酰基链。脂肪组织和肝脏是DNL的两个主要部位，人体全身脂肪生成在脂肪组织中占比更高，而啮齿类动物是肝脏占比更高。DNL对维持能量平衡至关重要，这是由于它将碳水化合物和蛋白质中的多余能量转化为脂肪酸，最终转化为TAG，储存在脂滴中。DNL需要TCA循环分解营养物质，然后将柠檬酸盐输送到细胞质，通过一系列步骤转化为乙酰辅酶A、丙二醇辅酶A，最后转化为FAs。DNL受到多个层面的调控，包括:（1）丙二酰辅酶A的积累，这是抑制FA氧化的信号;（2）DNL通路关键酶的转录激活。特别是，碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）、肝X受体α（LXRα）和甾醇反应元件结合蛋白1c（SREBP1c）可以刺激关键DNL酶脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的表达。ChREBP是脂肪细胞中DNL的主要转录调节因子，其表达受雷帕霉素机制性靶标复合体2（mTORC2）的调控，这也将DNL调节与生长因子应答联系起来（图3）。
脂肪细胞DNL通过将多余的营养物质转化为脂质封存在脂肪细胞中来维持胰岛素敏感性。此外，脂肪细胞中的DNL也会产生几种具有抗炎和胰岛素增敏作用的脂质，主要是羟基脂肪酸支链脂肪酸酯（FAHFA），且因支链酯的位置不同存在许多变体。其中，羟基硬脂酸棕榈酸酯（PAHSA）因其胰岛素增敏特性而受到关注。PAHSAs通过GPR120信号增强胰岛素对脂肪细胞葡萄糖吸收的促进作用，对肝脏也有直接和间接的胰岛素增敏作用。最后，循环中的支链氨基酸水平与胰岛素抵抗有关，而支链氨基酸也能够作为DNL的底物，这能够限制它们在循环中的积累。
图3 白色脂肪组织的代谢可塑性
（A）禁食状态：脂肪细胞响应外部刺激（如去甲肾上腺素、胰高血糖素），通过脂质水解释放游离脂肪酸和甘油。去甲肾上腺素与脂肪细胞上的肾上腺素能受体（AR）结合，促进cAMP升高并激活PKA。PKA通过激活内源性脂肪酶ATGL、HSL和MGL，刺激甘油三酯（TAG）、二酰基甘油（DAG）和单酰基甘油（MAG）的水解。游离脂肪酸和甘油被分泌到体循环中，为其它组织提供燃料。
（B）进食状态：脂肪细胞有多种循环营养物质来源，包括：（1）来自极低密度脂蛋白（VLDL）的长链脂肪酸（LCFA）（LPL介导毛细血管中VLDL的三酰甘油水解生成的FFAs）；（2）葡萄糖；（3）支链氨基酸（BCAA）。脂肪从头生成（DNL）以乙酰辅酶A（AcCoA）作为主要底物进行脂肪酸合成。合成的脂肪酸被酯化成甘油三酯（TAG）储存在脂滴中。DNL相关酶的表达[如脂肪酸合成酶（FAS）；乙酰辅酶A羧化酶（ACC）]受激素（如胰岛素）和转录因子[如碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）、肝X受体α（LXRα）和甾醇反应元件结合蛋白1c（SREBP1c）]的正向调控。储存在脂滴中的TAG在能量需求期间通过脂质水解释放。AQP7：水通道蛋白7。ATGL：脂肪甘油三酯脂肪酶。BrCoA：BCAA分解代谢产物（如乙酰辅酶A、丙酰辅酶A、琥珀酰辅酶A）。GPIHBP1：糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1。HSL：激素敏感脂肪酶。LPL：脂蛋白脂肪酶。TCA：三羧酸循环。G3P：甘油醛-3-磷酸。
脂肪组织脂解作用参与的能量转移
脂解是将TAG水解成甘油和FFA的过程（图3）。交感神经产生的儿茶酚胺刺激脂解，而胰岛素抑制这一过程。特别是，禁食或运动诱导肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，并通过脂肪细胞中的肾上腺素能受体-蛋白激酶A（PKA）途径增加脂解。脂解依赖于脂滴表面蛋白perilipin 1（PLIN1）的抑制性磷酸化。在基础或合成代谢状态下，PLIN1与比较基因识别-58（CGI-58）结合（小编注：CGI-58属于脂肪酶家族，是脂肪性甘油三酯脂肪酶的激活蛋白，在调控脂肪代谢方面发挥着至关重要的作用）。在脂解信号的刺激下，PLIN1被磷酸化，触发CG1-58的释放和随后的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的激活。然后，活化的ATGL移动到脂滴表面水解TAG。PKA也能够磷酸化激活HSL，HSL与PLIN1结合，有利于二酰基甘油水解成单酰基甘油。单酰基甘油被单酰基甘油脂肪酶（MGL）水解后，形成最终产物甘油和FFA进入血液（图3）。虽然脂解被认为是脂质释放的主要途径，但最近的一项研究表明，脂质也通过脂肪细胞分泌的外泌体进行输送，为巨噬细胞分化提供重要的局部信号。脂解还受到多种内分泌因子的调节，如瘦素可以通过刺激神经-脂肪连接而促进脂解。生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素、皮质醇、甲状腺激素、甲状旁腺激素和胰高血糖素也在脂解中发挥调节作用。相比之下，胰岛素信号作为主要的抗脂解因子，通过阻断细胞内cAMP的产生，来抑制PKA活性和脂解作用。
脂肪组织产热的适应性变化
在冷暴露环境中，脂肪组织展现出惊人的可塑性。起初，动物会颤抖并激活已有的BAT来协助保护体温；但随着冷暴露的时间增长，动物会通过增加BAT质量和产热基因表达来提高额外的产热能力。尤其是在啮齿类动物的WAT中，冷暴露会诱导富含线粒体的产热米色脂肪细胞的发育，这一过程被称为棕色化或米色化。米色脂肪细胞的快速诱导伴随着组织结构的显著变化，包括神经纤维分支和血管生成的增加。重要的是，这些寒冷诱导的BAT和WAT的变化是可逆的，可以在非寒冷的情况下恢复，表明这些组织的灵活性。
WAT库中的米色脂肪细胞可以通过三种机制产生:（1）祖细胞分化为新的米色脂肪细胞（即米色脂肪的从头合成），（2）成熟白色脂肪细胞通过激活（或再激活）产热程序，表型转化为米色脂肪细胞，以及（3）成熟米色脂肪细胞的增殖。脂肪细胞中产热程序的激活涉及产热基因（如UCP1）的表达上调、线粒体生物发生和单房脂滴向多房脂滴的形态重塑。
BAT在冷暴露时经历类似的产热增加过程。组织学研究表明，棕色脂肪细胞中UCP1的表达并不均一，这表明BAT存在一定程度的细胞异质性。最近的一项研究发现，小鼠BAT中存在两种不同的产热细胞群体，即经典棕色脂肪细胞和“低产热”棕色脂肪细胞，低产热细胞具有较少的线粒体、较低的UCP1水平和较大的脂滴。有趣的是，冷暴露可以刺激低产热细胞变为高产热细胞。最近的另一项研究在小鼠和人类BAT中发现了一种新的“产热抑制”脂肪细胞亚群，它通过产生局部乙酸来抑制棕色脂肪细胞的产热能力。在热中性（非刺激）条件下，这些抑制性脂肪细胞在BAT中富集，表明BAT的功能是由不同脂肪细胞亚群的协调活动来调节的。
肾上腺素能信号是调控产热活性以及棕色和米色脂肪细胞形成的主要生理信号。脂肪组织，尤其是BAT，被密集的交感神经元支配。冷暴露后，交感神经元释放神经递质-去甲肾上腺素（NE），激活脂肪细胞中的β-肾上腺素能受体-cAMP-PKA信号通路。这种信号级联可以诱导脂解和产热，并刺激棕色和米色脂肪细胞中驱动产热程序的相关基因的转录。另外，长链脂肪酸（LCFA）可激活UCP1介导的产热，而嘌呤核苷酸则抑制UCP1的作用。
产热转录反应的一个关键调控枢纽是PPARγ共激活因子-1α（PGC1-α），它在冷暴露中被上调，是线粒体生物发生的主要调节因子。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）响应β-肾上腺素能信号磷酸化激活PGC1-α。PGC1-α激活多种转录因子，包括PPAR和ESRR家族成员、甲状腺受体和IRF4，并增加Ucp1和其他参与产热的线粒体功能基因的转录。
肾上腺素刺激脂肪细胞也激活营养感受器mTOR信号通路，这是细胞和组织代谢整合的中心，主要通过两个不同的复合物mTORC1和mTORC2发挥作用。在β-肾上腺素能激动剂刺激的脂肪细胞中，PKA磷酸化Raptor（小编注：Raptor为mTORC1的亚基，是mTOR调控相关蛋白质，与TOR信号基序结合促进mTORC1的底物募集），并激活mTORC1复合物。Raptor基因敲除或抑制的小鼠表现出WAT米色化减少和棕色脂肪活性受损。含有Rictor亚基的mTORC2复合体也是冷暴露期间棕色脂肪组织中调控葡萄糖吸收和糖酵解所必需的因子。有趣的是，抑制棕色脂肪细胞中mTORC2的表达会减少葡萄糖吸收和脂质储存，同时也会导致脂解代谢增强，这与寒冷和肥胖抵抗相关（小编注：2019年Jung等人发现抑制棕色脂肪细胞中mTORC2的作用，可以增加寒冷条件下的产热，并防止热中性下的肥胖。）。相反，所有脂肪细胞中mTORC2的缺失会导致全身胰岛素抵抗，从而间接影响BAT的功能。
一项新的研究表明，冷和β肾上腺素能信号也能激活棕色脂肪细胞中不依赖配体的G蛋白偶联受体GPR3的表达。GPR3能放大β-肾上腺素能反应，从而发挥高水平的产热作用。而在脂肪组织中过表达GPR3可以显著增加能量消耗，减少小鼠的肥胖。最后，许多其他胞外信号、激素和代谢物（如FGF21、利尿肽、乙酰胆碱和Irisin）可以促进WAT米色化，这也增加了额外的调控产热的机制。
免疫细胞和米色化
免疫细胞可以在冷暴露条件下调节脂肪组织重塑和产热，其中包括M2巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和2型先天性淋巴样细胞（ILC2s）。2型细胞因子，特别是IL-4，能促进米色脂肪的生物发生并改善肥胖，但其机制尚不清楚。此外，由IL-33激活的ILC2s通过两种途径促进米色化：（1）产生蛋氨酸-脑啡肽，其作用于脂肪细胞刺激UCP1的表达；（2）诱导产生IL- 4和IL-13，作用于脂肪祖细胞，促进米色脂肪细胞分化。最近的研究也发现，基质细胞是脂肪组织中IL-33的重要来源，说明间充质细胞和免疫细胞在调节脂肪组织表型中存在相互作用。抗炎细胞因子IL-10抑制脂肪细胞中产热基因的表达。敲除脂肪细胞中IL-10受体可以增加产热并减少肥胖。此外，最近有研究表明，γδ T细胞在调节神经支配中起重要作用，特别是BAT的神经支配（小编注：γδ T细胞是T细胞的一种，约占T细胞总数的5%，该细胞是一种既具有天然免疫学特性，又具有适应性免疫应答的淋巴细胞）。具体来说，由γδ T细胞分泌的IL-17可作用于棕色脂肪细胞，诱导转化生长因子β（TGFβ）的产生，并增加交感神经支配。去除γδ T细胞或敲除棕色脂肪细胞中的IL-17受体均会减少小鼠的能量消耗并加剧肥胖。
脂肪组织白色化
脂肪细胞，尤其是米色脂肪细胞的产热表型是不稳定的，需要持续的刺激维持其产热。运用巧妙的细胞示踪实验发现，UCP1+米色脂肪细胞在复温后变为单房白色脂肪细胞。在这个“白色化过程”中，脂肪细胞中UCP1的表达和线粒体密度降低，并在大约4周时间内多房脂滴会重塑为单房脂滴结构。这一过程涉及米色脂肪细胞的直接转化，而非祖细胞状态下的变化，且该过程取决于线粒体的清除。比如脂肪细胞肾上腺素能信号的减少可以诱导E3泛素连接酶复合物Parkin向线粒体聚集，引发线粒体自噬。通过敲除自噬成分Atg5、Atg12或Parkin来破坏这一过程，可以阻止脂肪细胞“米色到白色”的表型转变。丝氨酸/苏氨酸激酶STK3和STK4也可以驱动脂肪细胞中的线粒体自噬。STK3和STK4在白色脂肪细胞（未受刺激）中高表达，并在冷暴露时下调。敲除STK3/4基因或抑制STK3/4活性可以通过减少线粒体自噬，增加米色和棕色脂肪细胞的线粒体含量和解偶联呼吸活性。值得注意的是，在上述小鼠模型中，抑制线粒体清除可以改善肥胖并改善全身代谢，尽管长期如此可能会导致线粒体功能异常。此外，类似的白色化过程也可发生在较高温度暴露和衰老过程中的BAT中。
复温后的“曾米色化的脂肪细胞”的基因表达谱与的“白色”脂肪细胞（从未米色化）几乎没有区别（小编注：这里的“前米色脂肪细胞”是指之前发生过米色化的白色脂肪细胞）。然而，“前米色脂肪细胞”在第二次冷暴露时迅速重新激活产热程序。与白色脂肪细胞相比，“曾米色化的脂肪细胞”在某些产热程序基因上显示出更高的H3K4me1水平，H3K4me1是一种与活性增强子或启动增强子相关的染色质标记，表明冷暴露存在表观遗传记忆。由于成熟脂肪细胞具有可塑性，在米色化过程中，新米色脂肪细胞分化和曾米色化的脂肪细胞再激活之间的平衡取决于动物的“环境暴露史”。例如，在经历过冷暴露的小鼠中，休眠的米色脂肪细胞的再激活占主导地位，而在初次冷暴露的小鼠中，祖细胞分化的新生米色脂肪细胞发挥着更重要的作用。有趣的是，UCP1+细胞的一个亚群，特别是在iWAT的中心区域（淋巴结附近），可以在β-肾上腺素能刺激下提高增殖能力，并产生新的米色脂肪细胞。
产热的代谢调控
棕色和米色脂肪细胞的产热能力依赖于通过氧化代谢燃烧脂肪酸。通常，脂肪组织产热是由交感神经介导的肾上腺素能信号驱动的，该信号刺激脂解（图4）。而FFAs既是产热的燃料，也是UCP1功能的变构激活剂。令人惊讶的是，UCP1+脂肪细胞中的脂解对于产热而言并不是必要的。然而，在缺乏食物的情况下，干扰所有脂肪细胞中的脂解会影响产热，表明白色脂肪细胞可以提供必要的FFAs来支持脂肪组织产热。此外，令人惊讶的是，BAT中的脂滴对于产热都是非必要的。敲除UCP1+脂肪细胞中的核心脂肪生成酶DGAT1和DGAT2会产生无脂滴脂肪细胞，尽管如此，这些脂肪细胞仍具有产热能力。
在冷暴露期间，小鼠和人体棕色脂肪也会氧化BCAAs。鉴于循环BCAA升高与胰岛素抵抗之间的密切关联（小编注：BCAA累积会促进胰岛素抵抗），这一途径可能解释了为什么BAT对代谢有益。有趣的是，最近的研究表明，棕色脂肪细胞吸收和浓缩了大量的TCA中间体琥珀酸盐，促进产热呼吸。从机制上讲，琥珀酸盐氧化产生活性氧，增强UCP1活性。
脂肪细胞也可以通过一系列UCP1非依赖的机制来进行产热。最初提出这种机制是因为研究人员观察到，当环境温度逐渐降低时，UCP1敲除小鼠也可以适应寒冷。这些替代机制已在别处被完整总结，包括了Ca2+无效循环，肌酸无效循环和TAG无效循环。值得注意的是，肌酸无效循环是脂肪细胞中高脂饮食诱导的能量消耗所必需的。在小鼠中，切断这一途径会使它们对肥胖和代谢并发症更敏感（图4）。
图4 产热的代谢可塑性
（A）UCP1依赖途径：冷暴露或肾上腺素能刺激增加cAMP水平，驱动PKA/PKG信号的激活和脂解。P38MAPK（p38）反过来促进转录调控因子的激活，从而驱动线粒体生物发生和产热基因（Ucp1, Cidea, Dio2）的表达。当被激活时，UCP1驱动线粒体中的质子泄漏，导致线粒体呼吸与ATP合成解偶联，并驱动更多的燃料消耗（例如葡萄糖和FFAs）。由WAT分泌的FFAs也驱动肝脏产生酰基肉碱和酮类，以帮助产热。
结构重塑化产热
交感神经支配对棕色脂肪和米色脂肪的形成至关重要。一般来说，BAT比WAT神经更密集；然而，最近的一项研究表明，腹股沟WAT中>90%的脂肪细胞与交感神经纤维密切相关，这可能与该种脂肪更高的米色化潜能相关。在冷暴露期间，交感神经树突增加（超过3倍），这可能对维持高水平的产热激活至关重要。事实上，神经纤维树突的切除会减弱米色脂肪细胞对冷暴露的反应。而神经突的扩张是可逆的，神经突密度在去除冷刺激后大约4周内会回到基线水平。在冷暴露期间，交感神经突的生长和分支密度受到脂肪细胞的调控。例如，特异性敲除脂肪细胞关键的产热转录因子PRDM16，会损害冷暴露后WAT中神经纤维的生长并减少分支。而脂肪细胞也已被证明可以产生多种神经营养因子，包括神经生长因子（NGF）、神经调节蛋白-4（NRG4）、TGFβ和S100β。
在冷暴露期间，脂肪组织中的血管密度也会增加，以支持代谢活动的增加。血管密度在短短5天内翻倍，并在温度升高后恢复。与其他器官的血管生成一样，血管内皮生长因子（VEGF）是脂肪组织的关键调节因子。敲除脂肪细胞中的VEGF会导致棕色和米色脂肪变白。有趣的是，VEGF的过表达会刺激WAT和BAT褐变，这表明除了对组织代谢的增加提供支持外，VEGF和/或血管生成还可以促进脂肪组织米色化。
脂肪组织的表型可塑性
过去几年有研究表明，脂肪细胞不一定是终末分化的。在某些条件下，脂肪细胞能够可逆地去分化和再分化，在祖细胞和脂肪组织细胞之间转换。
20世纪80年代，随着分离脂肪原代细胞的天花板培养方法的发展，人们注意到脂肪细胞体外去分化的能力。在天花板培养方法中，成熟的脂肪细胞被诱导粘附在烧瓶的上表面，之后去分化为成纤维前脂肪细胞。然而，脂肪细胞是否在体内发生去分化直到最近才被阐明。Bi等人证明Notch信号的激活能诱导脂肪细胞的去分化，从而导致脂肪肉瘤（小编注：脂肪肉瘤是生于脂肪组织的恶性肿瘤）的发展。在小鼠的哺乳期，乳房后脂肪垫（腹股沟脂肪）发生重塑，乳腺导管结构增生，使导管高密度区域的脂肪细胞相对减少。在这个过程中，成熟的脂肪细胞去分化为增殖性成纤维细胞，在体内外保持脂肪细胞的分化能力。同样，真皮内的脂肪细胞在毛囊循环和伤口愈合过程中发生可逆的去分化。在真皮中，成熟的脂肪细胞去分化并产生肌成纤维细胞，这是一种收缩性成纤维细胞，可以分泌细胞外基质（ECM）（小编注：细胞外基质ECM,是由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或蛋白聚糖。）用于伤口修复。去分化的脂肪细胞能刺激脂解和FFA的释放，FFA在调节伤口炎症反应中起着关键作用。在其他生理条件下，如禁食、减肥或皮肤以外区域的伤口愈合，WAT和BAT中是否发生脂肪细胞去分化尚不清楚。
脂肪组织的膨胀性
与其他器官相比，脂肪组织具有无与伦比的扩增和缩小能力。人体脂肪的比例差异很大，男性的正常水平是10%-20%，女性的正常水平维持在15%-30%，而健美运动员和厌食症患者的比例低于5%，严重肥胖患者则能达到70%以上。不同人群中，脂肪量的这些差异是由长期的热量过剩或不足引起的，而结构变化是由几种不同类型细胞的协调作用引起的，包括脂肪细胞、脂肪祖细胞和免疫细胞。
脂肪组织的结构
人体皮下WAT是由纤维隔组成的（小编注：纤维隔是一种由纤维组织构成的薄膜，通常在器官或组织内部形成。多个脂肪细胞被纤维组织包裹为脂肪小叶，纤维隔起支持、固定和间隔脂肪小叶的作用。这些纤维组织构成了脂肪中的浅筋膜系统，主要成分是Ⅰ型胶原纤维及少量弹性纤维、基质血管片段细胞和脂肪干细胞），纤维隔在每个组织上确定了逐渐变小的组织隔室。最高层次的隔膜是由一层富含胶原蛋白和弹性蛋白的浅筋膜形成，在腹壁被称为斯卡帕筋膜，在身体其他区域被称为“膜层”（小编注：腹壁指包围腹腔的肌肉、筋膜和皮肤等组织结构）。浅筋膜与皮肤平面平行，并将皮下脂肪组织（SAT）分为浅筋膜室和深筋膜室（分别为sSAT和dSAT）。下一层次是较薄的纤维间隔，有时被称为浅层皮支持带（在sSAT中）和深层皮支持带（在dSAT中），形成厘米级的隔室，并将浅筋膜固定在上方的真皮和下方的深筋膜之间。浅筋膜、皮支持带以及sSAT和dSAT的隔室统称为浅筋膜系统，几乎存在于身体的所有区域。在浅筋膜系统的隔间内，500–1000 μm富含脂肪细胞的基质小叶被纤维隔包裹，代表SAT的最小结构单元。
sSAT和dSAT之间的区别不仅仅是解剖学上的。在肥胖期间，腹部sSAT和dSAT都会扩增，男性表现出优先扩增腹部dSAT的趋势。与腹部sSAT相比，dSAT更容易发炎，并且含有更多的饱和脂质；此外，来自该层的脂肪祖细胞似乎更难分化。因此，dSAT的扩增与不良的代谢结果有关，尤其是在男性中。
小鼠主要有两个皮下WAT库，腹股沟后WAT（iWAT）和腋前WAT（axWAT）。iWAT由于其较大的体积、高度米色化和易于解剖等特点，已被大量研究。iWAT和axWAT都位于脂膜肌的正下方，脂膜肌是一层将上覆真皮与皮下组织分隔开的横纹肌，一些人推测其在进化上类似于浅筋膜的结构。两个贮库的四周都被一层薄纤维膜包裹，该纤维膜主要含有表达二肽基肽酶-4（DPP4）的成纤维细胞，这些成纤维细胞同时也能充当脂肪祖细胞。在下一个尺度上，组织可以细分为小叶区域（中心区域）和非小叶区域（周围、外围）。小叶区域由纤维隔划定，与在人体中发现的纤维隔类似，这些纤维隔分隔出多个尺度约300 μm的脂肪细胞离散隔间。几项研究已经注意到iWAT内存在明显的解剖区域性，与周围和后侧区域相比，腹侧区域和小叶中心区域更容易发生寒冷引起的米色化。
内脏脂肪组织结构的研究较少。内脏脂肪的一个显著性特征是，与其他腹膜内器官一样，它被一层间皮包围着。因此，内脏和皮下脂肪都被一层特殊细胞（用于形成内脏脂肪的间皮细胞和用于形成皮下脂肪的DPP4+成纤维细胞）包裹，但与皮下脂肪相比，这种膜（即间皮）似乎对内脏脂肪组织中脂肪细胞的生成没有贡献。此外，最近的一份报告表明，与皮下脂肪中最小规模的小叶类似，人类内脏脂肪组织中也存在小叶。而小鼠的内脏脂肪库中没有明显的小叶结构。
脂肪组织扩增
脂肪组织扩增与代谢健康密切相关。虽然高脂肪量通常与代谢健康状况不佳有关，但脂肪的高扩增能力可以预防代谢疾病。这种看似矛盾的关系与过剩营养物质的处理有关。一旦食物摄入和吸收，多余的营养物质必须被燃烧或储存。WAT具有独特的能力，能够以脂质的形式稳定地储存大量多余的营养物质。相反，在其他组织中积累过量脂质会导致胰岛素抵抗。因此，将多余的营养物质适当分配到WAT中储存，或分配到产热脂肪中产生热量可以促进代谢健康。值得注意的是，脂肪组织扩增的部位（进入内脏或皮下储存库）和扩增的机制（增加脂肪细胞数量，即增殖，或增加脂肪细胞大小，即肥大）的对代谢健康有着深远的影响。
脂肪组织分布：代谢后果
脂肪组织的分布是高度可变的，这是由性别、遗传、发育、衰老以及对激素或药物的反应的差异所驱动的。脂肪组织分布类型之间最常见的区别是脂肪储存位点是内脏还是皮下，无数的研究已经检验了内脏脂肪与皮下脂肪对整体健康的相对影响。自20世纪50年代法国医生Jean Vague首次描述“android”（中心）与“gynoid”（皮下/外周）肥胖以来，有研究表明，内脏/中心性肥胖增加与胰岛素抵抗恶化和心脏代谢疾病风险增加相关，即使在体重正常的受试者中也是如此。相反，SAT的优先扩增，特别是在浅表区域，与更有利的代谢特征有关。需要注意的是，尽管内脏脂肪具有重要的代谢作用，但它只占总脂肪量的一小部分（6%-20%），在男性中该占比通常较高。
身体脂肪分布的差异也可以解释“代谢健康肥胖”和“代谢不健康正常体重”个体的存在。一项来自美国的评估表明，23.5%的正常体重成年人代谢不健康，31.7%的肥胖者代谢健康。代谢健康的肥胖者内脏脂肪占比出乎意料地低，而那些代谢不健康但体重正常的人的情况则正好相反。
是什么让内脏脂肪不健康？为什么我们会有内脏脂肪？内脏脂肪细胞的代谢和脂肪分解能力更强，表现出更高水平的基础脂解和儿茶酚胺诱导的脂解。从机制上讲，这些差异可能是由于内脏脂肪细胞中刺激性β-肾上腺素能受体（AR）的表达增加、抑制性α-AR的表达降低以及胰岛素介导的脂解抑制减少所导致的。与这些观察结果一致，禁食和体重减轻都会诱导小鼠的内脏脂肪库优先作出反应，内脏脂肪库更早的表现出减少，并且总体减少的比例也更高。同样的，人类减肥研究也提示，与皮下脂肪相比，内脏脂肪减少的比例更大（但不是总量）。可以合理地推测，在某些条件下，快速调动内脏来源的能量可能是有利的。
内脏脂肪的高脂解活性也是“门静脉假说”的基础，该假说认为内脏贮库由于排入门静脉循环（小编注：门静脉由脾静脉和肠系膜上静脉在胰颈后方汇成，斜向右上行，进入肝十二指肠韧带的游离缘内，居于胆总管和肝固有动脉的后方，上行至第一肝门，分为左、右二支入肝，入肝后再反复分支最后汇入肝血窦，是介于两端毛细血管间的静脉系，回收来自腹腔脏器的血液，这也是肝脏血液的主要来源。门静脉循环是闭锁式循环，以右心室→肺动脉→肺部毛细血管→肺静脉→左心房的小循环（肺循环）和左心室→主动脉→全身毛细血管→上下腔静脉（前后腔静脉）→右心房的大循环（体循环）为主体。腔静脉引流则是区别于门静脉引流的另一种脂肪引流方式，同样与脂肪组织的在体内的分布位置有关，人类和小鼠的肠系膜脂肪组织（直肠周围）、肾周、腹膜后和腹周脂肪组织则主要通过腔静脉引流（F. Item et al. Obesity reviews 2012, 13, 30–39）。例如在脂肪移植实验中，将供体小鼠附睾脂肪垫移植到受体小鼠腹膜的内脏侧，则可引流进入腔静脉（Konrad D et al. Diabetologia 2007;50:833–839）。此外，腔静脉引流主要指的是下腔静脉引流，而下腔静脉是腹、盆部和下肢静脉回流的主干，也是人体最大的静脉。下腔静脉沿腹主动脉的右侧上行，经肝脏腔静脉沟向上经膈穿腔静脉孔到达胸腔，最后注入右心房的后下部），使肝脏暴露于高水平的游离脂肪酸中，从而损害肝脏的胰岛素作用。然而，这一版本的门静脉假说已经“失宠”，因为对人类的研究表明，尽管肥胖患者中，内脏脂肪释放到门静脉循环和血液循环中的FFA比例均增加（分别从5%增加到20%和从6%增加到14%），但内脏脂肪来源的FFA仍然只占总循环库的一小部分。
另一版本的门静脉假说强调炎症的中心作用，也更具说服力。内脏脂肪组织比SAT更容易发生免疫细胞浸润、产生炎症细胞因子，尤其是在肥胖患者中。内脏脂肪优先产生并分泌到门静脉循环中的几个因子与胰岛素抵抗的发展有关，包括IL-6、IL-1β和视黄醇结合蛋白-4（RBP4）。例如，与严重肥胖受试者的全身循环相比，门静脉的IL-6水平高出50%，瘦素水平低20%。移植研究进一步支持这样一种观点，即腹腔内脂肪组织的增加，无论是来自内脏还是皮下，本身都无害，甚至可能具有保护作用。相反，炎症细胞因子的门静脉输送似乎介导了内脏脂肪的有害影响。在移植实验中，门静脉引流的内脏脂肪移植损害了胰岛素敏感性，而全身引流的内脏脂肪移植改善了胰岛素敏感性（小编注：静脉引流主要包括门静脉引流和腔静脉引流；小鼠和人类的脂肪引流方式主要与移植部位相关，大网膜（啮齿类动物中不显著），肠系膜脂肪组织（小肠、结肠周围）为门静脉引流；而肠系膜脂肪组织（直肠周围）、肾周、腹膜后和腹周脂肪组织则为腔静脉引流（F. Item et al. Obesity reviews 2012, 13, 30–39））。总体来说小鼠和人类不同脂肪库的脂肪引流方式类似，均与移植部位有关；区别在于人类具有明显的大网膜组织同样可进行门静脉引流，而且基于大网膜在免疫调节和组织再生方面具有重要的生物学功能（新生血管、止血、组织愈合和再生等），其已被作为外科移植手术的重要部位（Valerio Di Nicola et al. Regenerative Therapy 2019, 11, 182-191.）。此外，来自IL-6缺陷小鼠的门静脉引流的内脏脂肪移植并没有降低宿主的胰岛素敏感性。
内脏脂肪组织的炎症特性能对腹腔内病原体起到防御作用，并帮助治愈腹部损伤，因此人们猜测这一特性可能是在进化过程中被筛选并保留下来的。与这一观点一致的是，网膜具有重要的免疫功能，并含有被称为乳白色斑点的淋巴细胞结构，这些细胞是腹膜免疫的关键介质。此外，网膜和肠系膜脂肪通常能够粘附在损伤部位，包括肠破裂、卵巢或手术引起的创伤。这些脂肪库甚至可以阻挡腹部的异物。能完美体现这些特性的例子是克罗恩病中的爬行脂肪现象（小编注：爬行脂肪是克罗恩病的一种肠外表现，常出现在纤维化、严重并发症的患者中，表现为增生性肠系膜脂肪组织，它会特异性地扩张并包裹在肠道炎症部位），即肠系膜脂肪组织粘附在肠道屏障功能障碍的部位，将病变区域隔离开来，防止细菌传播。总的来说，内脏脂肪的代谢和免疫特性对机体起着重要的保护作用，但在肥胖情况下会引发代谢功能障碍。
脂肪分布的可塑性
体内脂肪分布不是固定的，可以通过激素来改变。脂肪组织的重新分布是通过改变营养吸收和脂肪分解的速率来实现的，从而形成新的稳态分布。有一个众所周知的例子是库欣综合征，该综合征是由糖皮质激素分泌过多或给药引起的。除了通过影响中枢神经系统促进体重增加外，糖皮质激素还诱导脂质重新分布到内脏脂肪组织，同时导致四肢脂肪组织的消耗。
雄激素和雌激素也对脂肪组织有一定的影响，分别导致男性和女性的雄性(android)和雌性(gynoid)脂肪组织分布。这种分布的可塑性在性别转换的研究中最为明显。在性别转换研究中，雌激素治疗在跨性别女性中产生雌性脂肪分布，而雄激素治疗则在跨性别男性中产生雄性脂肪分布（小编注：gynoid分布指脂肪堆积在臀部；android分布指脂肪易囤积到腹部。gynoid脂肪百分比是唯一衡量性别差异的指标，女性的数值略高于男性。女性的android脂肪百分比也往往更高，导致两性之间的android/gynoid比例非常相似）。青春期前，男性和女性儿童的脂肪分布存在明显但微小的差异，随着性激素水平的升高，这种差异变得更加明显。同样，在向更年期过渡的过程中，随着雌激素水平的下降，女性开始以更接近于雄性脂肪分布的模式积累脂肪，脂肪更多的积累在腹部；雌激素替代疗法可以逆转这些作用。同样的，在多囊卵巢综合征中观察到，在雄激素的作用下，患者的内脏脂肪优先积累。
最后，几种药物对脂肪组织分布产生了定型的影响。例如，某些HIV药物会促进外周皮下脂肪消耗（脂肪萎缩）和中心脂肪积聚。相反，噻唑烷二酮（TZDs）能促进胰岛素敏感性，诱导SAT的优先扩增。
脂肪细胞肥大和增生
脂肪组织通过脂肪细胞肥大（脂肪细胞大小增加）和/或增生（脂肪细胞数量增加）而扩增。肥大与脂肪组织炎症、纤维化和缺氧水平较高以及代谢健康状况不佳有关。相反，增生不会引起这些病理变化，反而能在代谢方面发挥有利作用。
对人类的关联研究为肥大与增生性扩增的不同后果提供了证据。首先，肥胖受试者比正常体重对照者拥有更多的脂肪细胞和更大的肥大脂肪细胞。中度肥胖主要表现为脂肪细胞大小的增加，更严重的肥胖中脂肪量的增加则以脂肪细胞数量的增加为特征。值得注意的是，个体间存在显著差异；在任何给定的脂肪量下，人们都可能表现出更肥大或更多增生的脂肪组织表型。其次，这些研究表明，肥大的脂肪组织与代谢健康状况不佳有关，包括空腹胰岛素增加、胰岛素敏感性降低，血糖水平升高。重要的是，最近的大量工作仍然支持这些结论。第三，纵向和横断面研究表明，脂肪细胞总数在整个儿童期增加，然后在成年期稳定下来。正常体重的儿童经历两个发育期（0-2岁和12-18岁），其特征是脂肪细胞数量迅速增加；而与瘦的儿童相比，肥胖儿童会产生更多的脂肪细胞，并且从0岁到18岁脂肪细胞数量不断增加。当他们成年时，那些小时候肥胖的人的脂肪细胞数量大约是正常体重的人的两倍。成年后脂肪细胞数量的明显稳定导致了很大一个误区，许多人错误地认为人们的脂肪细胞数量是“固定的”。
虽然许多肥胖的儿童变成了肥胖的成年人，但大多数肥胖的成年人在儿童时期并不肥胖。肥胖的成年人什么时候产生更多的脂肪细胞呢？成年人在脂肪组织正常转换的过程中也会产生新的脂肪细胞。因此，不论何时开始发生肥胖，在肥胖发展的过程中脂肪细胞的数量都会增加，与年龄无关。为了证明这一点，需要进行一项纵向研究，量化成年期从瘦到胖转变过程中的脂肪细胞数量。目前已经进行了与此过程相反的研究，即追踪减肥过程中的脂肪细胞数量变化，发现饮食变化或减肥手术导致的体重减轻会导致皮下脂肪细胞变小，但脂肪细胞数量保持不变。这些结果表明，脂肪细胞数量可能像单向棘轮作用一样，在肥胖时会增加，但在减肥后不会下降。这可能是进化的结果，促使脂肪组织快速扩增以适应 “饱餐”和“饥饿”循环中的热量变化。
肥大的脂肪组织是功能失调的
脂肪组织肥大扩增是代谢综合征发展的一个危险因素，其独立于体重指数。有趣的是，患有胰岛素抵抗或糖尿病的非肥胖患者的WAT以肥大的脂肪细胞为特征，这进一步表明脂肪细胞肥大（而不是总脂肪量）与代谢功能障碍之间存在联系。通过对来自同一个体的大脂肪细胞和小脂肪细胞的分子和功能进行分析，能为这种情况出现的原因提供一些见解：大脂肪细胞的脂解率更高，产生的炎性细胞因子更多。此外，小脂肪细胞可能分泌更高水平的胰岛素增敏激素脂联素。与这一发现一致的是，胰岛素抵抗患者的WAT具有更大的脂肪细胞、更多的纤维化、缺氧和炎症情况。在组织水平上，这种功能失调的脂肪会产生较低水平的胰岛素敏感性脂肪因子，如脂联素。