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代谢学人 Nature子刊近期代谢研究精选
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撰文 | 生茂正 高铭远 郭文秀 于剑
编辑 | 孟美瑶
校对 | 于剑
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衰老时刻发生
背后的机制众说纷纭
近期Nature Aging发表研究发现
骨骼肌的单核和多核细胞中
分别存在不同的衰老诱导途径
并发现达沙替尼和槲皮素联用
可有效干预骨骼肌衰老
Nature Aging
1、衰老骨骼肌的细胞衰老特征
骨骼肌衰老有何不同
中文摘要
衰老是一种导致多种衰老相关疾病的细胞命运。尽管骨骼肌（SkM）具有与年龄相关的显著变化，但尚未系统性检验其组成细胞是否易于衰老。在本研究中，研究人员对年轻和衰老小鼠的SkM进行单细胞和批量RNA测序以及互补成像方法检测，发现一个衰老成纤维脂肪祖细胞亚群高度表达p16Ink4a和多个衰老相关基因，并表现出DNA损伤和染色质重组。通过对分离的肌纤维进行分析，还发现了一个衰老细胞亚群中由p21Cip1调控的衰老表型。对衰老小鼠进行抗衰老治疗干预可以阻止与年龄相关的分子和形态学变化，并提高SkM强度。最后，研究人员发现老年人的SkM衰老表型具有保守性。综上，本研究表明细胞衰老是SkM衰老的标志和潜在的可控制媒介。
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骨骼肌是附着在骨骼上的肌肉群，在人体的运动过程中起着至关重要的作用。在骨骼肌中，主要由终末分化的多核骨骼肌细胞（肌纤维）组成，也有一些具有潜在分化能力的单核细胞群体存在于骨骼肌的间质微环境中，包括卫星细胞、成纤维脂肪细胞祖细胞(Fibro-adipogenic progenitors, FAPs)，内皮细胞，巨噬细胞、神经元细胞和嗜中性粒细胞等。有研究表明，在构成骨骼肌的不同种类细胞亚群中存在着不同的衰老通路。
在骨骼肌单核细胞中，具有高度分化能力的FAPs在分化为成熟细胞前，p16 Ink4a基因随着年龄的增加表达上调，抑癌蛋白P16与细胞周期性依赖性激酶 (Cyclin-dependent kinases, CDK)形成细胞周期依赖性激酶抑制剂复合体(Cell-dependent kinase inhibitor, CDKIs)后调控细胞周期信号通路，使细胞停滞于合成RNA和核糖体的G1期而不能进入负责遗传物质复制的S期，进而促进衰老通路表达，引发FAPs端粒磨损。而在单独分离的多核细胞肌纤维中，研究人员发现衰老肌纤维中p21Cip1基因高表达，并且只有p21Cip1基因高表达的肌纤维中细胞衰老信号通路显著上调，衰老相关细胞因子水平升高，进而激活细胞衰老进程。
Characterization of cellular senescence in aging skeletal muscle
一作：Xu Zhang PI：Nathank.LeBrasseur
发表单位：Robert and Arlene Kogod Center on Aging, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00250-8
Nature Immunology
中文摘要
细胞外酸化发生在炎症组织和肿瘤微环境中。然而，pH感应如何促进组织稳态的机制目前尚不清楚。在本研究中，研究人员检测了pH感应因子G蛋白偶联受体65(GPR65)及其与炎症疾病相关的GPR65-Ile231Leu突变体在炎症调节中的特异性作用。GPR65-Ile231Leu敲入小鼠对细菌感染诱导的和T细胞驱动的结肠炎均高度敏感。机制上，GPR65-Ile231Leu 通过cAMP-CREB-DGAT1轴改变细胞代谢，造成TH17和TH22细胞分化受损、白细胞介素（IL）-22产生减少，从而引发细胞因子失衡。在树突状细胞中，GPR65-Ile231Leu在酸性pH条件下促进IL-12和IL-23释放，改变内溶酶体融合和降解能力，从而增强抗原呈递。该研究表明GPR65-Ile231Leu是肠道炎症的一个多步骤风险因子，并阐明了pH感知控制炎症回路和组织稳态的机制。
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pH敏感性G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCRs)是人类最大的膜蛋白家族，在信号转导方面起着至关重要的作用。本研究中，主要研究对象为其家族成员—GPCR65，其在各种免疫细胞群中高度表达，并与慢性炎症性疾病如炎症性肠病(IBD)、多发性硬化和哮喘相关。酸性条件下，激活GPR65可以抑制炎症细胞因子的产生，促进抗炎细胞因子的释放，进而减少炎性相关疾病的发生。
在本研究中，研究人员发现当GPCRs第231位密码子由异亮氨酸突变成亮氨酸(GPR65-Ile231Leu突变)后会导致GPCR65的免疫功能障碍。当GPR65-Ile231Leu突变体被酸性pH激活后，该突变体可以促进TNF和IL-6等与炎性髓细胞免疫浸润相关的炎性细胞因子的产生，降低细胞对细菌的清除能力；此外，GPR65-Ile231Leu还可以抑制T细胞中组织免疫和再生的细胞因子IL-17A和IL-22，同时促进炎性细胞因子IFN-γ表达。而在树突状细胞中，GPR65-Ile231Leu能够抑制溶酶体功能，延长抗原呈递时间并促进炎性细胞因子产生。通过这种方式，CD4+ T细胞的抗原呈递过程被增强，T细胞也被极化为炎性TH细胞。综上所述，GPR65-Ile231Leu在不同的免疫细胞群能够发挥不同的致炎作用。
pH sensing controls tissue inflammation by modulating cellular metabolism and endo-lysosomal function of immune cells
一作：Xiangjun Chen PI：Ramnik J.Xaver
Abstract
Extracellular acidification occurs in inflamed tissue and the tumor microenvironment; however, a systematic study on how pH sensing contributes to tissue homeostasis is lacking. In the present study, we examine cell type-specific roles of the pH sensor G protein-coupled receptor 65 (GPR65) and its inflammatory disease-associated Ile231Leu-coding variant in inflammation control. GPR65 Ile231Leu knock-in mice are highly susceptible to both bacterial infection-induced and T cell-driven colitis. Mechanistically, GPR65 Ile231Leu elicits a cytokine imbalance through impaired helper type 17 T cell (TH17 cell) and TH22 cell differentiation and interleukin (IL)-22 production in association with altered cellular metabolism controlled through the cAMP–CREB–DGAT1 axis. In dendritic cells, GPR65 Ile231Leu elevates IL-12 and IL-23 release at acidic pH and alters endo-lysosomal fusion and degradation capacity, resulting in enhanced antigen presentation. The present study highlights GPR65 Ile231Leu as a multistep risk factor in intestinal inflammation and illuminates a mechanism by which pH sensing controls inflammatory circuits and tissue homeostasis.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01231-0
纸盒对猫猫的诱惑力有多大？
近期Nature Immunology发表研究发现
随着年龄的增长
巨噬细胞功能的昼夜节律
和巨噬细胞转录反应
会被显著破坏
Nature Immunology
中文摘要
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昼夜节律是维持机体稳态的一个重要组成部分，其相关分子在许多组织和细胞中高度表达。研究表明，除脂肪和神经组织外，昼夜节律基因在多种免疫细胞中表达包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞等。因此，昼夜节律对机体免疫活动的调节也不容小觑。
有研究发现生物钟基因Bmal1控制炎症单核细胞向炎症部位节律性运输关键节律调控因子CLOCK-BMAL1异二聚体，促进调控细胞存活的复合物NF-kB的转录活性。此外，免疫细胞的固有节律严格调控免疫过程，调控范围包括细胞因子和趋化因子的释放、细胞运输和先天免疫Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)的表达。因此，免疫细胞节律可以有组织地维持机体对病原体的免疫防御反应，而昼夜节律系统被破坏会导致免疫系统早衰、机体紊乱。
此外，生物节律和免疫功能还具有双向关系。除了生物节律调控免疫活动，免疫激活也会反过来影响昼夜节律。近期研究表明，LPS可以诱导免疫系统激活从而引发小鼠生物节律紊乱。除此之外，TNF-ɑ等促炎细胞因子也可以改变视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus, SCN)神经元中的节律基因表达。
Aging disrupts circadian gene regulation and function in macrophages
一作：Eran Blacher PI：Kartrin I.Andreasson
发表单位：Department of Neurology & Neurological Sciences, Stanford School of Medicine, Stanford, CA, USA
Aging is characterized by an increased vulnerability to infection and the development of inflammatory diseases, such as atherosclerosis, frailty, cancer and neurodegeneration. Here, we find that aging is associated with the loss of diurnally rhythmic innate immune responses, including monocyte trafficking from bone marrow to blood, response to lipopolysaccharide and phagocytosis. This decline in homeostatic immune responses was associated with a striking disappearance of circadian gene transcription in aged compared to young tissue macrophages. Chromatin accessibility was significantly greater in young macrophages than in aged macrophages; however, this difference did not explain the loss of rhythmic gene transcription in aged macrophages. Rather, diurnal expression of Kruppel-like factor 4 (Klf4), a transcription factor (TF) well established in regulating cell differentiation and reprogramming, was selectively diminished in aged macrophages. Ablation ofKlf4 expression abolished diurnal rhythms in phagocytic activity, recapitulating the effect of aging on macrophage phagocytosis. Examination of individuals harboring genetic variants of KLF4 revealed an association with age-dependent susceptibility to death caused by bacterial infection. Our results indicate that loss of rhythmic Klf4 expression in aged macrophages is associated with disruption of circadian innate immune homeostasis, a mechanism that may underlie age-associated loss of protective immune responses.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-021-01083-0
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