撰文 | 徐鑫铭  于柳  徐梓禾 陈俊桐  邱瑾 

编辑 | 孟美瑶 

校对 | 徐鑫铭

                                                                   今年夏天来的格外热烈

                                                            代谢喵也带着新的一期荐读来啦~

                                                                     希望帮你消去暑气

                                                                         度过悠然夏日

​

                                                                    生活中偶遇到的美好

                                                               来自于不经意间善意的流露

​

​

​

                                                                  癌症的侵袭性主要来自于

                                                             癌症相关成纤维细胞(CAFs)增加

                                                           近期Nature Metabolism研究揭示

                                                   降低CAFs中的脯氨酸合成关键酶(PYCR1)水平

                                                           可以有效减少肿瘤胶原蛋白的产生

                                                           削弱体内肿瘤生长和转移扩散速度

                                                     Nature Metabolism

1、癌症相关的成纤维细胞需要通过PYCR1合成脯氨酸来生成致瘤性细胞外基质

阻止癌症又有新法子！

                                                                            中文摘要

       CAFs(癌症相关成纤维细胞)的标志特征是富含胶原的细胞外基质的增加。这也是癌症具备侵袭性的核心驱动因素。在此，我们发现了一种在胶原蛋白中表达丰富的氨基酸——脯氨酸，它在CAFs中由谷氨酰胺合成，并且可以在乳腺癌的异种移植中制造肿瘤胶原蛋白。PYCR1是脯氨酸合成的关键酶，它在乳腺癌患者的基质和CAFs中表达增高。降低CAFs中的PYCR1水平可以有效减少肿瘤胶原蛋白的产生、体内肿瘤生长和转移扩散速度以及体外癌细胞的增殖。在CAFs中，胶原蛋白和谷氨酰胺衍生的脯氨酸合成，都通过增加的丙酮酸脱氢酶衍生的乙酰辅酶A水平从而在表观遗传水平上上调。PYCR1是癌细胞的易损性靶点和潜在的治疗靶点；因此，本文的工作提供了证据，即靶向PYCR1可能具有阻止促肿瘤细胞外基质产生的作用。本文的工作也揭示了CAFs代谢促进致瘤前胶原蛋白生成的新作用。

拓展阅读：CAFs与癌症的发生发展

      CAFs是肿瘤微环境基质细胞的重要组成部分，已有研究表明CAFs是由正常纤维母细胞或纤维细胞祖细胞转化而来的。正常纤维母细胞或纤维细胞祖细胞受到刺激(如TGF-β)后自身性能发生改变，被持续激活从而转变成肿瘤相关纤维母细胞。CAFs的标志是富含胶原的细胞外基质的增加。它与正常的纤维母细胞不同的是本身一些细胞因子(如TGF-β、HGF、EGF和FGF-2等)表达上调。CAFs通过分泌这些细胞因子、炎症因子和血管生成因子与癌细胞之间产生广泛的交互对话，在肿瘤的细胞增值、转移和血管生成等方面扮演着十分重要的角色。       研究发现，CAFs可以通过自分泌和旁分泌的方式促进肿瘤细胞的增殖和转移。体外试验结果显示将MDA-MB-231细胞与人源的CAFs共培养以后可以促进MDA-MB-231细胞的增殖。而且体内实验结果也表明同时注射CAFs和肿瘤细胞可以促进小鼠皮下肿瘤组织的生长和转移，揭示CAFs可能促进肿瘤细胞的增殖和迁移。具有转移能力的肿瘤细胞可以形成含有基质细胞的微环境，基质细胞会与肿瘤细胞共转移，一方面有助于肿瘤细胞在血液循环系统中存活，抑制肿瘤细胞凋亡；另一方面有利于迁移到机体新的组织位点，利于肿瘤的存活和具有转移特性克隆的形成。各种研究都表明，CAFs作为肿瘤微环境的重要组成部分可能通过调节肿瘤的微环境来影响肿瘤的发生和发展。       在本项研究中，研究人员发现了一种在胶原蛋白中表达丰富的氨基酸——脯氨酸，可以用于在乳腺癌的异种移植中制造肿瘤胶原蛋白。其中，PYCR1是脯氨酸合成的关键酶。PYCR1(pyrroline-5-carpoxylate reductase-1，吡咯啉-5-羧酸还原酶-1)可以基因编辑一种酶，催化NADPH依赖的吡啉-5-羧酸酶转化为脯氨酸。PYCR1与多种癌症相关，在结肠癌组织中高表达，干扰PYCR1可以明显抑制结肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力；敲除PYCR1可以通过细胞周期停滞和促进细胞凋亡，抑制前列腺癌细胞增殖和克隆的形成；另外与胃癌、食管癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤也具有相关性。       在本文中，研究者也创新性的发现，靶向PYCR1可以阻止促肿瘤细胞外基质的产生，这也进一步也示了CAFs代谢促进致瘤前胶原蛋白生成的新作用。

参考文献：
[1] Lechner S, Müller-Ladner U, et al. 2003 Sep.
[2] Wang D, Wang L, et al. 2019 Mar.
[3] Xu Y, Zuo W, et al. 2021 Jun 1.

Cancer-associated fibroblasts require proline synthesis by PYCR1 for the deposition of pro-tumorigenic extracellular matrix

一作：Chenzhang Feng PI：Zhe Zhang

发表单位：Institute of Neuroscience, State Key Laboratory of Neuroscience, Key Laboratory of Primate Neurobiology, Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology

Abstract

Elevated production of collagen-rich extracellular matrix is a hallmark of cancer-associated fibroblasts (CAFs) and a central driver of cancer aggressiveness. Here we find that proline, a highly abundant amino acid in collagen proteins, is newly synthesized from glutamine in CAFs to make tumour collagen in breast cancer xenografts. PYCR1 is a key enzyme for proline synthesis and highly expressed in the stroma of breast cancer patients and in CAFs. Reducing PYCR1 levels in CAFs is sufficient to reduce tumour collagen production, tumour growth and metastatic spread in vivo and cancer cell proliferation in vitro. Both collagen and glutamine-derived proline synthesis in CAFs are epigenetically upregulated by increased pyruvate dehydrogenase-derived acetyl-CoA levels. PYCR1 is a cancer cell vulnerability and potential target for therapy; therefore, our work provides evidence that targeting PYCR1 may have the additional benefit of halting the production of a pro-tumorigenic extracellular matrix. Our work unveils new roles for CAF metabolism to support pro-tumorigenic collagen production.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00582-0

                                                                  平平无奇的生活怎么过？

                                                                     当然的快乐的过啦~

​

​

                                                            癌细胞的快速分裂需要大量脂质

                                                                 用于构成新细胞的细胞膜

                                                              但缺氧环境限制脂质从头合成

                                                                     癌细胞该怎么过呢？

                                                          近期Nature Metabolism研究发现

                                                                 缺氧环境中生长的癌细胞

                                                            强烈依赖于从环境中摄入的脂肪

                                                                 这也说明减少脂肪摄入量

                                                            可能会减缓甚至阻止癌症的生长

                                                    Nature Metabolism

2、当电子受体有限时，癌细胞依赖环境中的脂质进行增殖

揭开癌细胞摄入脂肪之谜！

                                                                          中文摘要

      许多氧化物质的产生都需要一种名为NAD+的辅助因子，该过程受环境因素的影响。然而，对于缺乏NAD+可能影响的代谢过程，目前仍然不清楚。本研究表明，在癌细胞增殖过程中，脂质的从头合成会消耗大量的NAD+。当电子受体有限时，环境中的脂质对增殖至关重要，因为需要NAD+生成脂肪酸生物合成的前体。研究发现，脂肪合成柠檬酸盐的氧化过程需要NAD+的参与。研究者还发现，摄入醋酸盐可以缓解脂质营养不良的影响，因为其可以不消耗NAD+。基因分析也表明，脂质生物合成与不同肿瘤的缺氧标志物呈现出相反的关系。总之，研究结果明确了氧化代谢的重要性，其可以促进生物合成的反应过程。这也为癌细胞在缺氧等导致的电子受体有限的条件下，通过脂质摄取促进生长提供了新的机制。

拓展阅读：癌症与脂质的研究进展

      国内外学者在研究细胞代谢与肿瘤发生发展关系时发现，细胞异常的脂质代谢与肿瘤的发生发展互为因果，细胞异常的脂质代谢能够促进肿瘤的发生发展，反之，肿瘤的进展也会影响细胞的脂质代谢。       通过近些年的研究，研究者们于2021年首次发现肿瘤细胞内糖异生代谢酶PCK1通过以GTP这一磷酸基供体对内质网上跨膜蛋白进行磷酸化，使内质网与脂质的结合被阻碍，进而激活下游SREBP信号通路从而促进肿瘤细胞内脂质合成[1]。此外，有学者发现由细胞膜上脂质过氧化物的积累而诱发的铁萎缩过程与异常脂质代谢间的相互作用也对癌症的启动、发展、转移和抗治疗，以及肿瘤的免疫起调节作用[2]。       脂质代谢的异常已被证实与多种恶性肿瘤有关，如前列腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等。针对以上研究等我们期望可以通过靶向恶性肿瘤细胞脂质代谢从而有效调控，而这有望成为未来肿瘤治疗的策略之一。脂质代谢与肿瘤的发生发展之间的相互作用，仍然需要长期、大量的研究和探索。

参考文献：
[1]Bian X, Liu R，et al. (2021). 
[2]Li D, Li Y，et al. (2020).

Cancer cells depend on environmental lipids for proliferation when electron acceptors are limited

一作：Zhaoqi Li PI：Dennis Vitkup

发表单位：Department of Biomedical Informatics, Columbia University

Abstract

Production of oxidized biomass, which requires regeneration of the cofactor NAD+, can be a proliferation bottleneck that is influenced by environmental conditions. However, a comprehensive quantitative understanding of metabolic processes that may be affected by NAD+ deficiency is currently missing. Here, we show that de novo lipid biosynthesis can impose a substantial NAD+ consumption cost in proliferating cancer cells. When electron acceptorsare limited, environmental lipids become crucial for proliferation because NAD+ is required to generate precursors for fatty acid biosynthesis. We find that both oxidative and even net reductive pathways for lipogenic citrate synthesis are gated by reactions that depend on NAD+ availability. We also show that access to acetate can relieve lipid auxotrophy by bypassing the NAD+ consuming reactions. Gene expression analysis demonstrates that lipid biosynthesis strongly anti-correlates with expression of hypoxia markers across tumor types. Overall, our results define a requirement for oxidative metabolism to support biosynthetic reactions and provide a mechanistic explanation for cancer cell dependence on lipid uptake in electron acceptor-limited conditions, such as hypoxia.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00588-8

                                                                           夏天到啦~

                                                                     你的小肚肚还在吗？

​

​

                                                           哎，应该可能又双叒叕该减肥喽

                                                                    有没有什么好办法呢？

                                                         近期Nature Metabolism研究发现

                                                          低温能够通过棕色脂肪组织(BAT)

                                                           产生脂质分子Maresin 2(MaR2)

                                                                    消退肥胖引起的炎症

                                                           为治疗肥胖提供了新的方法策略

                                                     Nature Metabolism

3、棕色脂肪组织衍生的MaR2促进寒冷诱导的炎症缓解。

一举两得！寒冷减肥又消炎！

                                                                           中文摘要

      肥胖会引起慢性炎症，进而导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。在人类和啮齿动物中，寒冷暴露可以提高胰岛素敏感性，但其机制尚未完全阐明。在此我们发现，寒冷可以改善肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗，并改善饮食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐量。寒冷暴露改善肥胖引起的炎症和胰岛素抵抗的有益影响依赖于BAT（棕色脂肪组织)和肝脏。通过靶向液相色谱和串联质谱分析，我们发现寒冷和β3-肾上腺素能刺激促进BAT产生MaR2。 MaR2是一种专门的生物活性脂质亲分解介质，在炎症溶解中发挥作用。值得注意的是，MaR2部分通过靶向肝脏中的巨噬细胞来减少肥胖中的炎症反应。因此，BAT衍生的MaR2可能有助于激活BAT，从而改善肥胖引起的炎症。这可能为肥胖及其并发症的治疗提供方法。

拓展阅读：Maresin 2与炎症

      Maresin 2（MaR2）是一类由巨噬细胞从二十二碳六烯酸（DHA）生物合成的一个新的抗炎和促分解脂质介质家族成员[1]，其结构保守，可以刺激炎症自限性先天反应，增强先天微生物的杀伤和清除，对器官具有保护作用。即通过对内源性解决程序的激活，达到抗炎和促解的目的[2]。       MaR2借助DHA的生物合成发挥抗炎作用的机制包括改变细胞膜磷脂脂肪酸组成，破坏脂质筏，抑制促炎症转录因子核因子κB的激活，从而减少炎症基因的表达，激活抗炎症转录因子过氧化物酶体增殖剂激活受体γ[3]。并且其具有潜在的作为免疫解毒剂的应用价值，在小鼠腹膜炎模型中，1纳克/小鼠时，MaR2被证明可减少40%的中性粒细胞浸润；在10pM时，MaR 2可增强人巨噬细胞对酵母多糖（zymosan A）的吞噬作用90%[1]。       由DHA衍生的MaR2作为新型的免疫溶剂，其生物合成途径和受体可以通过特定的细胞和分子机制促进炎症的解决，而这表明我们可以利用MaR2的作用机制为治疗炎症相关疾病提供基础。

参考文献：
[1] Serhan, C. N. (2014).  PloS one, 9(7), e102362.
[2] Serhan C. N. (2014).  Nature, 510(7503), 92–101. 
[3] Calder P. C. (2017).  Biochemical Society transactions, 45(5), 1105–1115.

Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation

一作：Satoru Sugimoto PI：Yu-Hua Tseng

发表单位：Harvard Stem Cell Institute, Harvard University

Abstract

Obesity induces chronic inflammation resulting in insulin resistance and metabolic disorders. Cold exposure can improve insulin sensitivity in humans and rodents, but the mechanisms have not been fully elucidated. Here, we find that cold resolves obesity-induced inflammation and insulin resistance and improves glucose tolerance in diet-induced obese mice. The beneficial effects of cold exposure on improving obesity-induced inflammation and insulin resistance depend on brown adipose tissue (BAT) and liver. Using targeted liquid chromatography with tandem mass spectrometry, we discovered that cold and β3-adrenergic stimulation promote BAT to produce maresin 2(MaR2), a member of the specialized pro-resolving mediators of bioactive lipids that play a role in the resolution of inflammation. Notably, MaR2 reduces inflammation in obesity in part by targeting macrophages in the liver. Thus, BAT-derived MaR2 could contribute to the beneficial effects of BAT activation in resolving obesity-induced inflammation and may inform therapeutic approaches to combat obesity and its complications.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00590-0

关注微信公众号代谢学人

了解更多代谢前沿资讯

​