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代谢学人--寒期合集|肝脏相关前沿文献详解

已有 1657 次阅读 2022-2-23 15:20 |个人分类:寒假合集|系统分类:科研笔记

代谢学人

寒期合集|肝脏相关前沿文献详解



撰文&校对 | 孟美瑶




欢迎收看寒假合集

代谢精读-肝脏篇

本次合集中收录的研究

围绕着代谢疾病的各种机制展开~


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Nature Metabolism

图片

第一话 肥胖早期肝脏外泌体有妙用? 

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敲黑板

1、早期肥胖小鼠肝脏产生的携带miR-3075的外泌体,可增加机体的胰岛素敏感性。

2、脂肪酸2-羟化酶是miR-3075的直接靶基因。

3、慢性肥胖过程小鼠肝脏分泌的携带miR-434-3p的外泌体,促进胰岛素抵抗。

4、miR-434-3p可激活巨噬细胞的促炎作用。



总结

 

作者评估了小鼠肝细胞在肥胖发展的进程中对全身胰岛素敏感性的影响。研究发现,在肥胖早期肝细胞会分泌外泌体增加胰岛素敏感性,这一现象可能是肥胖开始时机体对胰岛素抵抗效应的一种代偿反应。经过进一步的miRNA测序分析和体内外实验检测发现,这种早期肥胖小鼠肝细胞外泌体有益的特性是通过外泌体中miR-3075介导的,miR-3075通过抑制FA2H的表达来促进机体胰岛素的胰岛素敏感性。然而,随着肥胖的进一步发展,这些胰岛素增敏效应的外泌体不再产生,替代的是外泌体中miR-434-3p表达量的增加,miR-434-3p通过刺激ATM的促炎极化直接促进胰岛素抵抗和抑制葡萄糖耐受。

 本文揭示了肥胖早期外泌体中miR-3075-FA2H轴的作用,也提示肥胖早期进程中存在的代偿性作用。但miR-3075是否在人体中也具有增强胰岛素敏感性的作用仍有待评估。此外,靶向mir-434-3p拮抗剂也可能具有有益作用,这在肥胖患者的治疗方面的作用仍需进一步探究。

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图7. 慢性肥胖小鼠肝细胞来源的外泌体会刺激巨噬细胞中促炎性M1样状态的产生
                     
全文详解点这里↓
惊人!肥胖早期肝脏外泌体竟然有这用…


原文链接https://www.nature.com/articles/s42255-021-00444-1









Cell Metabolism


第二话 高脂饮食后,我的淋巴管漏了 

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敲黑板

1、在NAFLD/NASH患者和小鼠肝脏内,DRAK2的表达显著上升。
2、DRAK2通过SRPK1介导的SRSF6蛋白磷酸化来调节RNA可变剪接。
3、DRAK2通过RNA剪接机制干扰脂肪肝中的线粒体功能。
4、抑制肝细胞DRAK2可以改善NAFLD/NASH发展。





总结

 

本篇文章首次发现了DRAK2通过与RNA剪接因子SRSF6结合,导致线粒体功能相关基因(包括mtDNA聚合酶POLγ2)的RNA可变剪接异常,并通过体内体外实验充分论证了线粒体功能相关基因的RNA可变剪接异常是NAFLD/NASH发展的关键病理分子机制。在该研究中,研究人员首先在NAFLD/NASH患者以及小鼠模型的肝脏样本中发现DRAK2的表达升高,且与NAS评分呈正相关关系。为了探究其机制,研究人员利用AAV8-shDRAK2/DRAK2构建了肝脏特异性敲减/过表达DRAK2小鼠模型,以及用Loxp-Cre系统构建肝脏特异性敲除DRAK2小鼠模型,揭示了DRAK2高表达通过促使线粒体功能紊乱来推动NAFLD/NASH的发展。随后研究人员基于磷酸化修饰组学、蛋白互作质谱组学以及转录组学等多维度分析,阐明DRAK2通过与RNA剪接因子SRSF6结合促使线粒体功能相关基因的RNA可变剪接发生异常,从而抑制线粒体生物合成与功能、促进NAFLD/NASH病理进程。最后,研究人员利用DRAK2抑制剂22b探究其对NAFLD/NASH的药理性干预作用,进一步论证了在NAFLD/NASH病理进程中DRAK2-SRSF6这一全新分子机制,并提示其作为新靶向策略干预非酒精性脂肪肝炎的可行性。

总之,该项研究首次发现NAFLD/NASH病理进程中肝脏线粒体功能相关基因的RNA选择性剪接失调,为治疗NASH的药物研发提供新的靶标以及可能的干预手段,具有重要的转化价值与临床意义。

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全文详解点这里↓
WATCH OUT! 可变剪切剪出脂肪性肝炎


原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121004277




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