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代谢学人--爱发基础研究的高分临床期刊代谢精选
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代谢学人
爱发基础研究的高分临床期刊代谢精选
撰文 |朱爽爽 王佳雯 高逸宁 张雅慧 曹玉香 李国强
编辑 | 孟美瑶
校对 | 李国强
The Journal of Clinical Investigation
《The Journal of Clinical Investigation》于1924年成立，作为医生和科学家的重要出版物，在历史上享有盛誉。涉及领域包括自身免疫，消化病，免疫代谢，肾病，神经科学，肿瘤等方向的生物医学专业的基础和I/II期临床研究。期刊在2021年影响因子为12.2820。
官网：https://www.jci.org
你眼中的小奶猫
是不是这样的
但是，除了可爱软糯
小奶猫也有暴躁新形象
JCI近期研究也揭示了
抗糖新药GIP/GLP-1受体双重激动剂tirzepatide
降低血糖的新形象
发现其具有独立于体重的胰岛素增敏作用
中文摘要
Tirzepatide(LY3298176)是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)双重激动剂，与GLP-1R激动剂相比，它对2型糖尿病患者有着更好的血糖控制和减肥效果。然而，tirzepatide提高疗效的机制以及GIP受体(GIPR)激动效应在其中的贡献尚不完全清楚。本文，科研人员发现tirzepatide是一种有效的胰岛素增敏剂，对肥胖小鼠的胰岛素增敏作用比GLP-1R激动剂更强。为了确定GIPR激动效应是否在该现象中起作用，本文比较了tirzepatide在肥胖的WT小鼠和Glp-1r缺失小鼠中的作用。在没有GLP-1R诱导的体重减轻的情况下，tirzepatide通过增加白色脂肪组织(WAT)中的葡萄糖利用来改善胰岛素敏感性。与之相符的是，一种长效GIPR激动剂(LAGIPRA)也能够通过增加WAT中的葡萄糖利用来增强胰岛素敏感性。有趣的是，tirzepatide和LAGIPRA对胰岛素敏感性的影响与循环中支链氨基酸(BCAAs)和酮酸的减少有关。胰岛素敏感性的增强与棕色脂肪组织中葡萄糖、脂肪和支链氨基酸分解代谢相关的基因上调有关。总而言之，本文的研究表明，tirzepatide以一种体重依赖和非依赖的方式改善胰岛素敏感性。这些结果突显了GIPR激动效应在双受体激动剂治疗中的贡献，从而为tirzepatide的临床疗效提供了机制上的解释。
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礼来GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide
在过去的十年中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)因其安全性和有效性而成为治疗T2DM的热门药物。与GLP-1RAs相关的血糖改善是由于β细胞功能增强、胃排空延迟和体重减轻驱动的胰岛素敏感性改善。然而，尽管GLP-1RA在一定程度上降低了血糖水平，仍有许多患者未达到预期血糖目标，因此，仍有必要研发能够进一步促进GLP-1RA疗效的药物。作为能量储存和氧化的关键部位，白色和棕色脂肪组织(WAT和BAT)处于肥胖诱导的胰岛素抵抗和随后发展T2DM之间联系的最前沿。因此，增加GLP-1RAs治疗效果的一种策略是使用针对WAT和BAT的药物来发挥补充作用，以提高脂肪处理代谢底物的能力，从而降低血浆脂质、支链氨基酸和其他可能导致全身胰岛素抵抗的代谢物水平。
葡萄糖依赖型促胰岛素多肽(GIP)是一种在进食后从肠道释放的激素。与GLP-1相似，GIP的主要生理作用是促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌。然而，GIP的代谢作用不仅针对胰腺，还包括其他与代谢相关的器官。GIP受体(GIPR)在WAT和BAT中表达,参与改善脂肪组织稳态，其特征是脂肪细胞胰岛素信号增强，炎症细胞浸润减少，激活与脂质储存和氧化相关的代谢途径，以及胰岛素敏感型脂肪因子的释放。研究发现过表达GIP或应用长效GIPR激动剂(LAGIPRAs)能够增强肥胖诱导的胰岛素抵抗模型的全身胰岛素敏感性。因此，GIP被认为是糖脂代谢的调节剂。
作为一种治疗方式，新一代抗糖尿病药物同时针对GIP和GLP-1受体(GLP-1RS)的研究正在进行。最先进的多受体激动剂是tirzepatide (LY3298176)，在一项针对T2DM患者的2b期试验中，与选择性GLP1RA(度那肽，1.5毫克)相比，tirzepatide提供了更好的减肥效果和血糖控制，重要的是，葡萄糖稳态的改善与胰岛素敏感性的增强有关，且强于GLP-1RA的单独作用，且这项研究的后期分析表明，大多数胰岛素增敏与体重减轻无关。
GIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice
发表单位：Lilly Research Laboratories, Lilly Corporate Center
PI：William C. Roell，一作：Ricardo J. Samms
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/146353
身轻如燕的猫猫们
总能在各种意想不到的地方
稳如泰山的睡大觉
科学家们也总在各种意想不到的地方
找到让你变胖/生病的原因
JCI近期研究发现
先天免疫因子IRF3
能够通过调控糖酵解酶活性和乳酸生成
抑制脂肪产热
在另一篇研究中
则探讨了肝巨噬细胞和肝细胞间的crosstalk
是如何让NAFLD患者更容易罹患脓毒症的
脂肪产热在肥胖中被抑制，降低了机体应对慢性营养过剩的代谢平衡能力。炎症会抑制脂肪产热，但其发生机制还有待研究。本研究发现先天免疫转录因子IRF3是脂肪细胞产热基因表达和耗氧量的强抑制因子。IRF3通过驱动类泛素修饰物ISG15的表达来实现该效应。ISG15与糖酵解酶共价连接，从而降低其功能并减少乳酸产生。补充乳酸能够恢复产热基因的表达，即使在IRF3/ISG15轴被激活的情况下也是如此。ISG15敲除小鼠脂肪细胞的表型与IRF3敲除小鼠的类似，二者都有更高的能量消耗，并能抵抗饮食诱导的肥胖。这些研究对肥胖中脂肪组织的慢性炎症环境如何抑制产热对营养过剩的代偿作用提供了深入的机制理解。
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IRF3在脂肪中的作用
干扰素调节因子(interferon regulatory factors,IRFs)在巨噬细胞发育、淋巴生成和抗病毒防御等多方面发挥免疫功能。有研究发现，I型干扰素基因表达的关键调节因子IRF3在肥胖啮齿动物和人类的脂肪组织中高表达。脂肪细胞中特异性缺乏IRF3可以减轻高脂血症诱导的肥胖和糖耐量异常；相反，脂肪细胞特异性的过表达IRF3会抑制产热，促进肥胖和胰岛素抵抗。
研究发现了IRF3的关键下游靶点小泛素样蛋白（ISG15），其通过共价抑制糖酵解酶和减少乳酸，重新编程脂肪细胞代谢来介导IRF3对产热的影响。研究表明IRF3-/-小鼠米色脂肪细胞（iWAT）中UCP1蛋白水平升高，而利用腺病毒过表达ISG15抑制了UCP1蛋白的表达。IRF3能够识别下游靶基因ISG15调节产热，通过抑制乳酸的产生抑制产热。利用乳酸脱氢酶(LDH)抑制剂草酸处理可以降低WT和ISG15-/-细胞中UCP1的表达。相反，在过表达IRF3基因脂肪细胞中观察到的降低的UCP1水平可以通过乳酸处理来挽救。LDHA中存在一个ISG化位点，它将丙酮酸转化为乳酸，而且内源性LDHA与ISG15在小鼠iWAT中相互作用，这种作用在脂多糖处理后显著增强。
参考文献
[1] Qiao JT. Metabolism，2018
[2]Mao Y. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017
IRF3 reduces adipose thermogenesis via ISG15-mediated reprogramming of glycolysis
发表单位：Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center
PI: Evan D. Rosen ,一作：Shuai Yan
Abstract
Adipose thermogenesis is repressed in obesity, reducing the homeostatic capacity to compensate for chronic overnutrition. Inflammation inhibits adipose thermogenesis, but little is known about how this occurs. Here we showed that the innate immune transcription factor IRF3 is a strong repressor of thermogenic gene expression and oxygen consumption in adipocytes. IRF3 achieved this by driving expression of the ubiquitin-like modifier ISG15, which became covalently attached to glycolytic enzymes, thus reducing their function and decreasing lactate production. Lactate repletion was able to restore thermogenic gene expression, even when the IRF3/ISG15 axis was activated. Mice lacking ISG15 phenocopied mice lacking IRF3 in adipocytes, as both had elevated energy expenditure and were resistant to diet-induced obesity. These studies provide a deep mechanistic understanding of how the chronic inflammatory milieu of adipose tissue in obesity prevents thermogenic compensation for overnutrition.
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/144888
3、TREM2在非酒精性脂肪性肝病和脓毒症中维持巨噬细胞-肝细胞代谢协调
脓毒症是危重疾病的主要死亡原因，其病理生理机制取决于先前存在的疾病因素。本文中，科研人员在大型临床队列中确定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是脓毒症的一个独立危险因素，并显示NAFLD相关脓毒症的死亡率与肝脏线粒体和能量代谢功能障碍之间存在联系。利用体内和体外肝脏脂质过载模型，我们发现肝细胞线粒体和表达髓系细胞触发受体2(TREM2)的肝巨噬细胞之间存在代谢协调。TREM2敲除的巨噬细胞释放的外泌体富含miR-106b-5p，其能够阻断肝细胞线粒体融合蛋白2(Mfn2)的表达，从而损害线粒体结构和能量供应。在NAFLD相关脓毒症小鼠模型中，TREM2缺乏加快了NAFLD的初始进展和随后的脓毒症易感性。相反，TREM2在肝巨噬细胞中的过表达改善了肝脏能量供应和脓毒症预后。本研究证明NAFLD是导致脓毒症的危险因素，为精准治疗提供了依据，并确定肝细胞-巨噬细胞代谢协调和TREM2时未来临床试验的潜在靶点。
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TREM2 是免疫球蛋白超家族的跨膜受体,是一种可与多种配体相互作用的受体，其配体包括广泛的细菌、DNA、脂蛋白和磷脂中游离或结合到质膜上的阴离子分子，其中许多是组织损伤的标志。除人类小胶质细胞外，TREM2还在脂肪组织、肾上腺和胎盘的巨噬细胞中表达。TREM2 通过促进吞噬作用和阻断炎症以限制组织损伤的扩散，并在病理过程中发挥关键作用[1]
TREM2 是诱导单核细胞衍生的脂质相关巨噬细胞 (LAM) 所必需的，这些巨噬细胞存在于肥胖内脏脂肪组织（VAT）中，在脂肪细胞周围形成冠状结构，通过防止脂肪组织在丧失稳态后的脂肪细胞扩张限制脂肪生长，并调节肥胖中的代谢综合征[2]。在VAT中的LAMs分布量与BMI呈负相关，并与NAFLD患者中肝纤维化评分呈负相关[3]。
近期也有研究表明在急性（APAP）和慢性（CCl4药物诱导）的肝损伤模型中，TREM2信号可控制肝巨噬细胞的炎症表型变化并影响组织恢复过程中的内皮分化，有助于组织从损伤中快速恢复[4]。
参考文献
[1] Deczkowska A. Cell，2020
[2] Jaitin DA. Cell，2019
[3] Ramachandran P. Nature，2019
[4]Coelho I. Front Immunol，2021
TREM2 sustains macrophage-hepatocyte metabolic coordination in nonalcoholic fatty liver disease and sepsis
发表单位：Department of Anesthesiology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang, China.
PI：Xiangming Fang,一作：Jinchao Hou
Abstract
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/135197
猫猫不是在伺机偷肉吃
就是在偷肉吃的途中
为什么TA们都那么爱肉肉？
因为肌肉用处大呀！
JCI近期又发现肌肉的代谢新功能
肌肉中KLF15能够通过调控肌肉中的脂质流通
调控全身脂质平衡
4、肌肉KLF15调节脂质通量和全身代谢稳态
骨骼肌是全身代谢稳态的主要决定因素，在葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中起着关键作用。尽管骨骼肌是脂肪酸的主要使用者，而且有证据表明肌肉病变会导致异常的脂质沉积(例如，肌肉疾病中会伴随发生非酒精性脂肪肝病)，但我们对骨骼肌调节全身脂质稳态的了解还不是很清楚。在本研究中，我们发现骨骼肌Krüppel-like因子15 (KLF15)在基础条件和营养过剩条件下协调全身脂质稳态的中枢通路。骨骼肌特异性KLF15缺失小鼠表现出：(a)脂质摄取、线粒体运输和利用通路中关键靶点的表达减少，(b)循环脂质升高，(c)胰岛素抵抗/葡萄糖不耐受，(d)白色脂肪组织和肝脏中的脂质沉积增加。值得注意的是，富含短链脂肪酸的饮食能够规避以上脂质通量紊乱引起的病变，并改善代谢失调。总之，这些发现表明骨骼肌对脂质通量的控制在全身脂质稳态和代谢健康中发挥重要作用。
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KLF15—肌肉内氨基酸和脂质分解代谢的重要转录因子
骨骼肌作为全身胰岛素调控下葡萄糖摄取的主要组织，在胰岛素敏感性中发挥着重要作用而且在控制全身脂质和代谢稳态中具有重要作用。杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症患者发生NAFLD的倾向更高，并且在这两种情况下骨骼肌KLF15表达减少。对 KLF15 功能获得或丧失小鼠的生理学和转录组学研究揭示了其在调节代谢底物分解代谢中的主导作用，尤其是关键氨基酸和脂质种类的分解代谢。研究表明KLF15过表达增加了BCAT2（催化BCAA降解的初始步骤的酶）启动子荧光素酶报告基因的活性，过表达KLF15降低了Val、Leu和Ile的水平，并且会抑制mTOR活性。糖皮质激素驱动的GR-KLF15-BCAT2轴负向调节细胞内BCAA的可用性并抑制骨骼肌mTOR功能。另有研究也表明KLF15 缺陷小鼠在禁食期间分解代谢肌肉支链氨基酸作为糖异生底物的能力受损。在持续有氧运动期间，KLF15 缺陷小鼠无法增加肌肉脂质利用，因此耐力运动能力受损， 但是KLF15 缺陷小鼠在肌肉发育、大体组织学结构、纤维类型分布、线粒体数量或肌肉质量方面没有异常。骨骼肌适度或短暂的糖皮质激素 (GC) 暴露可改善肌肉性能，GC通过直接诱导转录因子 KLF15 ，可减轻 DMD 的 mdx 小鼠模型中疾病严重程度。KLF15 的缺乏导致了肌肉中有毒的代谢中间体的积累，产生过量的活性氧 (ROS)，使肌细胞更容易出现功能障碍和死亡。KLF15 肌肉特异性过表达改善营养不良病理方面的观察表明，KLF15 依赖性代谢程序的恢复在改善 DMD 中起作用。
在本篇文章中作者发现相对于其他代谢活性器官，KLF15在骨骼肌中高度表达，在饮食诱发和遗传代谢性疾病模型中骨骼肌KLF15水平升高。K15-SKO小鼠在普通饮食的情况下与WT小鼠相比，能量消耗降低，脂肪增加。血浆游离脂肪酸(FFAs)和甘油三酯升高，肝脏脂质沉积增加。而HFD时表现出加重的代谢性疾病表型。脂质示踪实验表明K15-SKO小鼠的肝脏和WAT中3H标记的棕榈酸酯沉积显著增加。在K15-SKO小鼠中，编码FFA进入细胞的转运体Fatp1和Cd36的基因下调，编码肉碱穿梭成分的基因下调，包括Cpt1a、Cpt1b和Slc25a20。参与长链和中链脂肪酸氧化的基因(如Acadl和Acadm)表达减少。代谢笼的功能读数显示，K15-SKO小鼠的呼吸交换率更高(RER)， VO2更低，表明对能量的依赖增加了碳水化合物而非脂类。进一步证实了肌肉KLF15调节脂质通量和全身代谢稳态中的作用。
参考文献
[1]Noriaki Shimizu.Cell metabolism，2010
Muscle Krüppel-like factor 15 regulates lipid flux and systemic metabolic homeostasis
发表单位：Case Cardiovascular Research Institute, Case Western Reserve University, and Harrington Heart and Vascular Institute, University Hospitals Cleveland Medical Center
PI：Mukesh K. Jain,一作：Liyan Fan
Abstract
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/139496
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