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Nature Metabolism 九月刊精选
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Nature Metabolism 九月刊精选
撰文 | 许赛男 徐鑫铭 陈俊桐 邱瑾
编辑 | 孟美瑶
让我们拿出干劲
好好的把工作做好
学习学好吧~
两足猫
众所周知，肥胖中
肝脏胰岛素抵抗对代谢紊乱“贡献”不小
但在肥胖早期
肝脏也是希望抢救一下代谢紊乱的状况的
Nature Metabolism上最新研究发现
肥胖早期的肝细胞会分泌高水平的外泌体
其中含有的miR-3075能够促进胰岛素敏感性
长大后的鸵鸟借助体型优势
快意复仇
这样此消彼长的“爱恨情仇”
也在免疫细胞中精彩上演
Nature Metabolism上的新研究发现
调控脂质从头合成（DNL）的经典因子SREBP1
通过触发DNL过程消耗NAPDH
从而升高胞内活性氧水平
促使巨噬细胞由经典激活（M1型）
向替代激活（M2型）转换
发生小概率事件
怎么打着打着跳起了舞
想不到螃蟹还会飞
身体中也充满着意想不到
例如，Nature Metabolism发表的新研究发现
肠系淋巴管障碍
对肥胖中的胰岛素抵抗发生发展
具有重要调控作用
有望成为潜在的代谢病治疗新靶点
1、早期肥胖小鼠肝细胞来源的外泌体通过miR-3075促进胰岛素敏感性
中文摘要
慢性肥胖患者肝细胞出现胰岛素抵抗，对全身代谢产生重要影响。本研究表明，在早期肥胖(4周高脂饮食)中，肝细胞分泌的外泌体在体内和体外均可增强胰岛素敏感性。这些有益作用是由于富集在肝细胞外泌体中的microRNA miR-3075。FA2H（脂肪酸2-羟化酶）是miR-3075的直接靶点，在脂肪细胞、肌细胞和原代肝细胞中使用siRNA抑制FA2H的表达会导致胰岛素敏感性增加。在慢性肥胖(16-18周高脂饮食)中，肝细胞外泌体会促进胰岛素抵抗状态。这些慢性肥胖状态下的肝细胞外泌体在体外实验中不会直接导致胰岛素信号受损，但会促进巨噬细胞的促炎激活。综上所述，这些研究表明，在早期肥胖中，肝细胞产生表达高水平胰岛素增敏miR-3075的外泌体。在慢性肥胖中，这种代偿作用丧失，慢性肥胖小鼠的肝细胞来源的外泌体促进胰岛素抵抗。
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FA2H (脂肪酸2-羟化酶)与胰岛素敏感性
在哺乳动物体内，FA2H可催化直链脂肪酸生成2-OH FA（2-羟基化脂肪酸），这一过程被认为是体内直链脂肪酸α-氧化的起始步骤。那么，什么是α-氧化呢？
α-氧化是脂肪酸降解的一种方式，不过较β-氧化少见。其中，α-氧化是指在α-碳上的氧化。这种代谢途径发生在某些因β-碳被封闭（如连有甲基）而无法进行β-氧化的脂肪酸中，例如植烷酸；其产物通常可以因此进入β-氧化而按照常例被代谢掉。不同于β-氧化的是，α-氧化可以发生在游离的脂肪酸上，不需脂肪酸与ATP形成混酐（上述由脂肪酸与ATP形成的混酐，是脂肪酸活化生成脂酰CoA的中间步骤）而被活化；而且这种过程不产生ATP，既可在内质网发生，也可在线粒体或过氧化物酶体发生。现已发现FA2H在脑、胃、皮肤、肾和结肠组织中大量表达。
之前的研究表明，编码FA2H的基因突变与人类脑白质营养不良和痉挛性截瘫相关，证实了FA2H对多种组织正常发育的重要性。此外，也有研究发现，FA2H 在脂肪形成过程具有重要的作用。在3T3-L1脂肪细胞分化过程中，FA2H水平显著升高，使用siRNA抑制FA2H的表达会抑制脂肪细胞的分化过程。在成熟脂肪细胞中，抑制FA2H可以抑制基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取和脂肪生成，即GLUT4和胰岛素受体蛋白水平降低，脂肪酸合酶和SCD1表达降低。由于FA2H的产物2-OH FA是构成膜筏的鞘脂的重要组成部分，抑制FA2H影响筏相关脂质扩散流动性以促进GLUT4和IR的降解。以上研究表明，FA2H通过影响筏相关脂质扩散流动性调控脂质代谢，进而调控胰岛素的敏感性。
脂肪酸的活化过程示意图
参考文献
[1] Guo L, et al. J Biol Chem. 2010 Aug 13;285(33):25438-47.
[2] 吕盈.脂肪酸2-羟化酶调控脂质代谢新机制[J].生理科学进展,2011,42(06):412.
Hepatocyte-derived exosomes from early onset obese mice promote insulin sensitivity through miR-3075
一作：Yudong Ji，PI：Jerrold M Olefsky
发表单位：Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, University of California
Abstract
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00444-1.
2、SREBP1介导的脂肪酸合成削弱巨噬细胞的抗氧化能力并促进其替代激活
·SREBP1合成代谢与巨噬细胞的激活相互关联。
中文摘要
巨噬细胞具有从经典激活到替代激活的一系列不同激活状态。活化的巨噬细胞参与多种病理生理过程，如限制组织寄生虫、改善胰岛素敏感性或形成有利于肿瘤生长和转移的免疫耐受微环境等。最近，巨噬细胞功能的代谢调节成为关注焦点，因为经典和替代激活程序都依赖于特定的代谢重编程。大多数关于免疫代谢的研究都集中在为提供能量而激活的分解代谢途径上，但对介导巨噬细胞替代激活的合成代谢途径知之甚少。在本研究中，作者发现合成代谢转录因子SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）在经典辅助T细胞2细胞因子白细胞介素-4的作用下被激活，从而触发DNL（脂质从头合成）程序，而这是巨噬细胞替代激活的必要步骤。机制上，DNL消耗了NADPH，从而使NAPDH不再参与细胞抗氧化，促使活性氧水平提高。活性氧作为第二信使传递DNL充足的信号，促进巨噬细胞的替代激活。在蠕虫感染模型中，SREBP1/DNL信号能够促使体内巨噬细胞的替代激活，证明了这一机制在病理生理学上的重要性。
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巨噬细胞的经典激活与替代激活
巨噬细胞是机体天然免疫系统的重要组成成分。当巨噬细胞受到如病原体的入侵、体内坏死的细胞及碎片、其它细胞分泌的因子等的刺激时，其吞噬能力、细胞因子及趋化因子分泌能力、抗肿瘤抗病原体能力、对趋化因子做出应答以及对抗原的加工递呈能力等发生明显变化的过程称为巨噬细胞的激活。根据被激活后巨噬细胞功能上的差异，可分为经典激活型巨噬细胞（Classical activation M1型）及替代激活型巨噬细胞（Alternative activation M2型）。M1型巨噬细胞的激活可释放大量促炎症因子和化学趋化因子，促进炎症，在机体抵御细胞内病原体感染中起到重要作用。而M2型巨噬细胞能够抑制炎症，在炎症后期由病原微生物造成的组织病原修复和重塑中起到重要作用。
有研究表明，磷脂、神经鞘脂、鞘氨醇、神经酰胺等脂质衍生物可以调控巨噬细胞的脂质代谢重编程，影响巨噬细胞的极化。花生四烯酸（Arachidonic acid, AA）在细胞膜上以磷脂的形式存在，在生理或病理条件下，AA在磷脂酶的作用下，可从细胞膜上游离出来,参与机体的炎症代谢。AA及其代谢产物作为脂质调节剂影响巨噬细胞的活化，以促炎或抑炎的方式参与炎症过程的调节。如AA的代谢产物前列腺素（PGE2）和PGD2等可作为炎症因子通过上调细胞因子的表达促进M1型巨噬细胞极化，起到促进炎症的作用。
同时，花生四烯酸是细胞核内肝X受体（LXR）的配体之一，LXR可以阻止花生四烯酸重塑Toll样受体（TLR4）效应元件，从而抑制TLR4激活的M1型巨噬细胞活化，可起到抑炎的作用。M1型和M2型巨噬细胞与花生四烯酸通路相关酶的表达水平存在差异：如IFN-γ/LPS刺激的M1型巨噬细胞高表达环氧合酶2（COX2），低表达COXI、白三烯A4水解酶、凝血氧烷A合酶1、花生四烯酸-5-脂肪氧化酶（ALOX5），M2型则相反。M1型巨噬细胞需要快速杀菌活性，需要无氧糖酵解来提供能量；M2型巨噬细胞则需要进行有氧糖酵解和脂肪酸β氧化来提供能量。此外，PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）可抑制促炎基因的表达，阻止M1型巨噬细胞的活化。
DNL途径（脂质从头合成途径）需要还原力NADPH，本文中由SREBP1所介导的DNL消耗了NADPH，降低细胞中参与细胞抗氧化的NAPDH水平，促使活性氧水平提高。活性氧水平的提高可以通过激活细胞转录因子STAT6和KLF4来促进M2极化。
DNL示意图
参考文献
[1] GordonS. et al. Nat Rey Immunol2003:3:23-35
[2] 2014.2. Mantovani A, et al. Immunity 2005;23:344-6
[3] Taylor PR, et al. Annu Re Immuno 2005:23:901-44.
SREBP1-induced fatty acid synthesis depletes macrophages antioxidant defences to promote their alternative activation
一作：Guillaume Bidault，PI：Antonio Vidal-Puig
发表单位：University of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Institute of Metabolic Science
Abstract
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34531575/
3、肠系膜淋巴功能障碍促进胰岛素抵抗并可成为肥胖症的潜在治疗靶点
·胖友们，肥胖的帮凶竟是肠系膜淋巴！
中文摘要
VAT（内脏脂肪组织）内包含肠系膜淋巴管和淋巴结，运送来自肠道和肠系膜的淋巴液。肠系膜淋巴管是否参与脂肪组织的炎症、代谢和胰岛素抵抗目前仍然不清楚。本研究表明，肥胖发生与小鼠和人类肠系膜淋巴系统中发生的重大进行性功能障碍有关。我们发现，高脂饮食（HFD）的小鼠和人的淋巴液会刺激淋巴管的生长，导致高度分支的肠系膜淋巴管的形成，这些淋巴管将HFD淋巴液“泄漏”到VAT中，从而促进胰岛素抵抗的发生。肠系膜淋巴功能障碍受到COX（环氧化酶）-2和VEGF（血管内皮生长因子）-C-VEGF受体（R）3信号调控。使用甘油酯前药靶向抑制淋巴中的COX-2可以逆转小鼠肠系膜淋巴功能障碍、内脏肥胖和炎症的发生，并恢复血糖稳态。因此，靶向肥胖相关的肠系膜淋巴功能障碍是治疗代谢性疾病的一种潜在治疗选择。
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免疫淋巴系统与脂肪代谢
淋巴系统是人体免疫系统的重要组成部位，大量免疫细胞通过淋巴管来运输到合理位置，对有害细胞、微生物、有害代谢产物等具有清除和免疫修复功能。肠道淋巴系统是人体免疫系统的重要组成部分, 人体70%左右的免疫细胞都在肠道。肠系膜淋巴管和肠系膜淋巴结是肠道淋巴系统的组成部分。
淋巴管系统在脂肪代谢过程中具有重要作用。淋巴系统缺陷可诱导肥胖的发生。
当中性脂肪（甘油三酯）到达小肠后，首先被胆汁中的胆酸盐、卵磷脂等乳化成极细的微滴，其内部微脂溶性，外部为水溶性；然后被分泌到小肠内的胰液以及肠液中的脂肪酶分解为脂肪酸和甘油一酯；长链脂肪酸构成的甘油三酯分解后进入肠粘膜细胞，在内质网重新合成甘油三酯，然后在高尔基体与载脂蛋白、胆固醇结合，形成乳糜微粒，积聚在肠上皮基底侧，被肠系膜初始淋巴管吸收，再经各级淋巴管运输，注入左静脉角，进入血液循环。
中链、短链脂肪酸直接被小肠黏膜内壁吸收、由门静脉直接进入血液循环，但比例很少。所以，绝大部分脂肪的吸收与运输都需要经过肠淋巴系统。可以说淋巴系统是脂肪吸收的“第一关”，其结构与功能状态影响着脂肪的转运。现在的观点认为淋巴管功能降低会导致脂肪积聚，诱发肥胖。
另外，淋巴管缺陷导致淋巴液渗漏或堆积可能促进成脂分化、脂肪细胞堆积或者两者同时发生，从而出现肥胖。研究表明淋巴管功能不全会导致肥胖的发生：Prox1（Prospero同源异性蛋白1）对淋巴系统的发育有着重要的调节作用。Prox1-/-小鼠有先天性淋巴管发育不全，成年后均出现明显肥胖；另一种Chy-/-鼠由于无法正常编码VEGFR-3（血管内皮成长因子C/D受体蛋白），导致个体出生后淋巴管发育不全，在出现淋巴水肿的同时会导致肥胖的发生。这两种基因敲除鼠都发生了淋巴系统吸收绝对性或相对性不全。
除了淋巴管功能的异常外，最新研究表明包括单核细胞、粒细胞和淋巴细胞在内的免疫细胞参与了机体的稳态代谢平衡调控，但是在肥胖的个体中研究者们发现这些免疫细胞的功能出现了异常。
近年来研究者们从小鼠的白色脂肪组织中分离出2型先天性淋巴样细胞（ILC2s），它能够调控获得性免疫反应以及嗜酸性粒细胞和可变激活巨噬细胞产生的免疫反应。ILC2s存在的作用是为了限制肥胖症状的发生，而肥胖会引起白色脂肪中的ILC2s功能低下。白介素33对白色脂肪组织中ILC2s的存活起着关键的作用，而且能够增加卡路里消耗而限制小鼠肥胖的发展。由于米色脂肪高表达UCP1（解偶联蛋白1），所以具有更强的消耗卡路里的能力。而白介素33处理小鼠后，白色脂肪组织中的脂肪细胞大量米色化，增加了小鼠整体的能量消耗；此外ILC2s还能产生甲硫氨酸脑啡肽（Methionine enkephalin，M-ENK），这种肽能直接作用于脂肪细胞使其产生更多的UCP1，从而刺激白色脂肪的米色化。ILC2s还能够通过调控脂肪组织的功能来部分影响机体的代谢稳态。ILC2s的存在会限制肥胖症状的发展，肥胖者ILC2s的功能也相应下降。
[1] Brestoff JR,et al. Nature. 2015.
[2] Mattacks CA,J Anat,2003.
[3] Harvey NL,Ann N Y Acad Sci,2008.
Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity
一作：Enyuan Cao，PI：Natalie L. Trevaskis
发表单位：Monash Institute of Pharmaceutical Sciences
Abstract
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00457-w
https://blog.sciencenet.cn/blog-3483272-1307466.html
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