Cell Metabolism：肠道微生物重塑与脂肪产热

编辑 | 孟美瑶

                                                                         听说肠道菌群益处多多

还可以改善肥胖 !

小胖子们快来学习吧~

        肠道微生物在肥胖中发挥重要作用，已有大量研究表明肠道微生物可经由其代谢产物影响宿主基因表达，调控机体代谢。例如Akkermansia muciniphila（阿克曼菌）可直接改善宿主代谢健康，其可通过降解粘蛋白产生多种发酵产物，包括SCFA等，与肠上皮细胞上的Toll样受体结合，促进上皮细胞增殖、IgA分泌到肠腔以及抗菌肽的表达，从而改善代谢紊乱。近期的研究发现宿主基因也会影响肠道微生物，如T细胞中髓样分化因子88基因缺失会致使肠道尿球菌减少。HIF-2α（低氧诱导因子-2α）是细胞应对缺氧胁迫的关键调节因子，在调节肥胖的代谢方面起着关键作用。HIF是一种异源二聚体，由一个氧敏感α活性亚基和一个起结构性作用的β亚基组成。虽然异构体HIF-1α和HIF-2α在结构上有48%的同源性，其皆可激活VEGF、EPO、ET-1和NOS等下游靶基因，但其功能不尽相同，HIF-1α 主要介导急性期的低氧反应，而HIF-2α主要应对慢性低氧期的机体反应。当HIF在低氧状况下被激活后，其可抑制TCA循环和ETC活性，缓解ROS损伤、抑制ROS产生等。研究发现肠道微生物可以产生抑制HIF-2α活性的代谢物（而对HIF-1α表达并无影响），从而减少宿主对肠道铁的吸收。作者之前的研究发现肠道HIF-2α信号在肥胖期间被特异性激活，但肠道微生物是否参与其中尚未研究。

    Cell Metabolism近期发表的工作“Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis”详细阐明了肠HIF-2α特异性敲除通过调节肠道乳酸—B.vulgatus/R.torques(普通拟杆菌/扭链瘤胃球菌)—胆汁酸—脂肪TGR5信号通路促进白色脂肪产热，改善肥胖的分子机制，为宿主—菌群—宿主相互作用的机制研究提供新的理论依据，同时为肥胖及相关代谢疾病的防治提供了新的菌源靶点及干预策略。

        本研究中，作者发现HIF-2α可通过促进肠道Ldha（乳酸脱氢酶A）表达提高肠道乳酸水平，从而调控B.vulgatus（Bacteroidesvulgatus，拟杆菌）和R.torques（Ruminococcus torques，扭链瘤胃球菌）丰度的平衡。在肠特异性缺失HIF-2α致使B.vulgatus和R.torques失衡，使得TCA（牛磺酸结合胆酸）和DCA（脱氧胆酸）的丰度显著增加，同时激活了WAT（白色脂肪组织）中的TGR5，使得UCP1及CKMT2表达上调以促进机体产热。该研究阐明了肠道HIF-2α的缺失可改善小鼠肥胖。同时，这项研究也证明了宿主基因可通过代谢物来调控肠道微生物的相关机制。

与HIF2α^fl/fl（对照组）小鼠相比，HIF2α^△IE（肠特异性缺失HIF-2α）小鼠高脂饲喂6周后，摄食量无变化（附图1B），但由高脂饮食引起的体重、体脂含量的增加以及胰岛素敏感性均得到了显著改善（附图1A-J）。为了观察肠特异性缺失HIF-2α引起肠道微生物的变化，作者通过全基因组鸟枪测序对仅高脂饮食喂养一周的HIF2α^fl/fl和HIF2α^△IE小鼠的盲肠内容物进行分析。结果表明，两组之间的肠道微生物α多样性并无显著变化（图1A），但肠道微生物的组成及丰度（β多样性）有显著差异（图1B）。HIF2α^fl/fl鼠的肠道菌群以B.vulgatus及相关种类如Parabacteroides distasonis（狄氏副拟杆菌）、P.merdae（粪副拟杆菌）为主，而HIF2α^△IE小鼠则以R.torques等梭菌目为主（图1C- D）。此外，HIF2α肠道的特异性缺失可降低肠道B.vulgatus丰度，提高R.torques丰度（图1E-F）。

胆汁酸是一类重要的代谢物，对包括肥胖在内的多种疾病具有广泛影响，而B. vulgatus具有很强的BSH（胆盐水解酶）活性，在胆汁酸的生物转化中起重要作用。梭菌目微生物，如R.torques，可通过胆汁酸诱导基因促使初级胆汁酸转化。基于B.vulgatus和R.torques之间平衡发生的变化，作者检测了肠道和血清中各类胆汁酸的水平，结果发现，HIF2α^△IE小鼠中TCA、T-βMCA、DCA均显著提高（图1G-H）。肠道微生物与胆汁酸之间的相关性分析表明，R.torques与DCA水平呈正相关，B.vulgatus与TCA和T-βMCA水平呈负相关（附图1K）。

图1.肠道特异性HIF-2α敲除调节肠道共生细菌的组成和胆汁酸谱

附图1.肠道HIF-2α可改善肥胖和胰岛素抵抗

为了探究肠特异性缺失HIF-2α抑制肠道B.vulgatus丰度、提高R.torques丰度的潜在机制，作者比较了HIF2α^fl/fl和HIF2α^△IE小鼠盲肠提取物对B.vulgatus和R.torques生长的影响。结果发现，HIF2α^△IE小鼠盲肠提取物降低了B. vulgatus的生长速率和最大生长浓度（图2A），但两组提取物均对R.torques无显著影响（附图2A），表明HIF2α^△IE小鼠中R. torques的增加可能是由于微生物互作而非特定代谢物产生的作用。

为了探究影响B.vulgatus生长的特定代谢物，通过顺序多固相萃取和高效液相色谱技术发现，与HIF2α^△IE小鼠相比，HIF2α^fl/fl小鼠的组分3-3-4显著促进了B.vulgatus的生长（附图2B-E）。为了确定组分3-3-4中促进生长反应的成分，作者通过NMR（核磁共振）比较¹H和¹³C NMR谱图与标准品的谱图，确定乳酸为主要代谢物（图2B和附图2F）。进一步研究发现，乳酸可直接促进B.vulgatus的生长并呈剂量依赖性（图2C），但并不影响R.torques的生长（附图2G）。与此一致的是，HIF2α^△IE小鼠的总盲肠内容物、回肠和组分3-3-4中乳酸水平显著降低（图2D-E,附图2H）。综上所述，乳酸能直接促进B.vulgatus的生长，而HIF2α^△IE小鼠由于缺乏乳酸致使B.vulgatus的丰度较低。

3. 乳酸提高多糖利用并促进B. vulgatus生长

接下来，作者试图探究乳酸介导的促进B.vulgatus生长的潜在机制。作者发现，在B.vulgatus生长期间，培养基中乳酸浓度保持不变，这表明乳酸不是B.vulgatus的碳源（附图2I）。随后，对乳酸或PBS处理的B.vulgatus进行RNA-seq。GO分析结果表明，乳酸处理后，大分子和细胞大分子代谢过程相关功能的通路被富集（附图2J）。

有研究表明，拟杆菌属具有利用并降解大分子能力（主要是多糖），故而能够加速其生长。为了研究乳酸补充是否通过增加多糖利用促进其生长，作者比较了不同碳源下B.Vulgatus的生长情况，结果发现在菊粉和木聚糖（可被B.vulgatus利用）存在情况下，补充乳酸都能显著加速其生长，而当单糖葡萄糖作为唯一碳源时，补充乳酸对B.vulgatus的生长促进作用微乎其微（图2F-H）。上述结果表明，乳酸是通过刺激多糖利用来促进B.vulgatus的生长。

为了探索乳酸可增加多糖利用的潜在机制，作者通过GO分析发现，乳酸处理后，涉及转录调控的功能被富集，如核苷酸结合、核苷磷酸结合和核酸结合（附图2K）。通过对差异基因进行分析发现，B.vulgatus σ因子 (BVU_RS16825）显著上调（图2I），σ因子是细菌RNA聚合酶全酶的一个可分离亚单位，负责转录起始。σ因子可被各种外部环境条件刺激，进而调节细菌生长，而拟杆菌属σ因子能够感知环境刺激并调节与多糖利用相关的基因的表达。综上，作者猜想乳酸可能作为一种环境刺激物，影响B.vulgatus中σ因子的表达，从而刺激多糖利用率并促进B.vulgatus生长。

图2.肠特异性缺失HIF-2α通过降低肠道乳酸水平抑制B.  vulgatus丰度

附图2.乳酸提高多糖利用并促进B. vulgatus生长

4.HIF-2α通过调节Ldha（乳酸脱氢酶A）的表达调节肠道乳酸水平

为了探究HIF2α^△IE小鼠中乳酸水平降低的机制，作者检测了小鼠回肠中乳酸代谢和转运相关的基因表达，结果发现，HIF2α^△IE小鼠的Ldha表达显著降低，此外回肠中LDH（乳酸脱氢酶）活性也显著降低（图3A-B）。然而，盲肠内容物中的总LDH活性保持不变（图3C）。这些结果表明，肠道特异性缺失HIF-2a降低了宿主Ldha的表达，从而降低了盲肠和回肠内容物中的乳酸水平（图2D-E）。

为了进一步探索HIF-2α是如何调控Ldha表达的，作者首先对Ldha的启动子进行了分析，并在Ldha启动子区域中预测出两个HIF反应元件（HRE），即HRE1和HRE2（图3D）。通过对小鼠回肠原代细胞进行ChIP分析发现，CoCl2（一种缺氧模拟剂）增强了HIF-2α与HRE1而非HRE2的结合（图3E）。荧光素酶报告分析显示，过表达HIF-2α后，Ldha启动子的转录活性增加。HIF-2α诱导的Ldha启动子转录活性的增强可在HRE的双突变或HRE1的单突变后被消除，但不受HRE2突变的影响（图3F），以上结果表明HIF-2α通过结合Ldha启动子中的HRE1直接上调Ldha表达。

拓展阅读——乳酸代谢

         乳酸是含有羟基的羧酸，可作为碳水化合物和非必需氨基酸代谢中间体，在机体内发挥广泛作用。在真核生物体内，LDH（NAD依赖的乳酸脱氢酶）催化乳酸至丙酮酸之间的可逆性反应，即乳酸可由LDH通过丙酮酸无氧糖酵解产生；在氧气充足下，也可被LDH通过逆反应转换成丙酮酸，丙酮酸随后可在线粒体中被氧化为二氧化碳和水。此外，乳酸还可通过丙酮酸形成丙氨酸、脂肪酸等物质被机体利用，也可随尿液和汗液直接排出体外。

1. LDH（乳酸脱氢酶）：LDH为含锌离子的金属蛋白，分子量为135-140kD，是糖无氧酵解及糖异生的重要酶系之一，主要有LDHA（M）、LDHB（H）两种亚基， LDHA（M）负责将丙酮酸转化为乳酸和NAD+，而LDHB（H）将乳酸转化为丙酮酸，它们可构成多种四聚体同工酶。本文中的LDHA即为肠道内的LDH同工酶中的一类，促进氧化代谢。各型LDH在不同组织中的分布有差异：心肌中以LDH1（H4）及LDH2（H3M）的量较多，而骨骼肌及肝脏中以LDH5（M4）和LDH4（HM3）为主。这种分布的差异与各组织利用乳酸的生理过程的差异有关，即LDH1和LDH2对乳酸的亲和力大，使乳酸脱氢氧化生成丙酮酸，有利于心肌从乳酸氧化中获得能量。LDH4和LDH5对丙酮酸的亲和力大，有利于丙酮酸还原为乳酸，这与骨骼肌在无氧酵解中获得能量的生理过程相适应。

2. MCT（单羧酸转运蛋白）：MCT是位于细胞膜的蛋白载体，可介导乳酸穿梭，即将血液中的乳酸输送到氧化能力强的组织细胞中进行氧化代谢。

3. GLO1（乙二醛酶1）和HAGH（羟酰基谷胱甘肽水解酶）：属于生物解毒酶系统中的反应酶，能将机体有害物质如MG（丙酮醛）转换成无毒的乳酸盐排出体外。

参考文献：

[1] Geoifnon M Du x et al. 2014.

[2] PyoPHoffmn et al. 2007.

        为了进一步阐明乳酸是否参与肠道特异性HIF2α缺失对肥胖的改善作用，作者采用直接给予直肠低剂量乳酸的方式，分别处理HIF2α^fl/fl和HIF2α^△IE小鼠6周。结果发现，乳酸处理组肠道内容物乳酸水平显著升高，然而血清中乳酸水平并无变化(图3G-H)，表明乳酸可能极大地局限于肠腔并发挥局部微生物群调节作用。此外，乳酸处理对摄食量并无显著影响，但可显著提高HIF2α^fl/fl和HIF2α^△IE小鼠体重及体脂含量，降低其葡萄糖耐受及胰岛素敏感性（图3I-P）。这些结果表明，肠道乳酸的减少有助于HIF-2α缺失所介导的对肥胖和肥胖相关性胰岛素抵抗的改善作用。

图3乳酸处理逆转HIF2α^△IE小鼠的有益作用

抗生素处理清除小鼠肠道微生物后，作者发现肠道HIF-2α的缺失不再改善肥胖或胰岛素敏感性，这表明了肠道微生物的重要性（附图3B–E）。接下来，作者通过FMT （粪便微生物移植）实验来确定是否可以回复肠道HIF2α缺失产生的表型。结果发现，HIF2α^△IEFMT小鼠（移植HIF2α^△IE粪便微生物小鼠）肠道B.vulgatus丰度显著降低，R. torques丰度显著提高（附图3F）。此外，HIF2α^△IEFMT小鼠体重及体脂含量降低，胰岛素敏感性显著提高（附图3H-O）。与HIF2α^△IE小鼠的结果一致，HIF2α^△IEFMT小鼠的血浆和肠道DCA、TCA和T-βMCA水平显著高于HIF2α^fl/flFMT小鼠（附图3P-Q）。综上所述，肠道HIF-2α缺失的代谢益处主要是由肠道微生物介导的。

附图3.肠道微生物介导肠缺失HIF-2α的有益影响

众所周知，产热在对抗肥胖方面起着重要作用，为了进一步确定产热是否是肠道微生物群影响HIF-2α缺陷小鼠肥胖的主要机制，作者检测了高脂喂养6周并用乳酸或PBS处理的HIF2α^△IE和HIF2α^fl/fl小鼠的产热指标。结果发现，HIF2α^△IE和HIF2α^fl/fl小鼠在热中性条件下具有相似的直肠温度；但在24小时冷刺激后，与HIF2α^fl/fl小鼠相比，HIF2α^△IE小鼠直肠温度更高（图4A）。接下来，作者研究肠道HIF2α的缺失对WAT和BAT产热的影响，作者使用红外成像技术监测了腹股沟区和肩胛间区的腹侧和背侧温度，在热中性条件下，两个区域的局部温度没有明显差异（图4B-C和附图4A）。在冷刺激后，两种基因型小鼠表现出相似的肩胛间温度，但HIF2α^fl/fl小鼠的腹股沟区域温度的下降更为显著（图4B-C和附图4A），这表明HIF2α^△IE小鼠WAT的冷诱导产热得到改善。此外，当对高脂喂养的HIF2α^△IE小鼠同时经直肠给予乳酸处理时，冷暴露后直肠温度和腹股沟温度显著降低（图4A-C），表明乳酸抑制了HIF2α^△IE小鼠的机体产热。

HIF2α^fl/fl和HIF2α^△IE小鼠在热中性条件下，无论是用乳酸还是PBS处理，其能量消耗和RER（呼吸交换率）基本一致（图4D和附图4B）。在冷刺激条件下，HIF2α^△IE小鼠的全身能量消耗显著高于HIF2α^fl/fl鼠，但能耗过程会受到乳酸的抑制（图4D）。

与此一致的是，HIF2α^△IE小鼠腹股沟脂肪和附睾脂肪的基础耗氧率较高（图4E-F），进一步证明了HIF2α^△IE小鼠WAT产热能力提高。此外，WAT而非BAT中产热基因显著上调（图4G-H），UCP1和米色脂肪标志物在附睾脂肪组织中几乎检测不到，但与CKMT2通路相关的基因在附睾脂肪组织中显著上调（图4H）。UCP1和CKMT2都被认为是白色脂肪细胞产热的关键调节因子，其表达量升高会促进产热。此外，HIF2α^△IE小鼠腹股沟脂肪中UCP1蛋白表达显著增加（图4I），腹股沟和附睾脂肪中的CKMT2也显著上调（图4I和4J），并且腹股沟及附睾脂肪组织线粒体中肌酸激酶的活性也显著提高。而乳酸处理后极大地消除了上述有益影响，表明B.vulgatus-乳酸轴参与了HIF2α^△IE小鼠机体产热（图4A-J，附图4A-F）。

抗生素清除肠道微生物后，肠道HIF-2α的缺失不再改变WAT中的产热（附图4G–J）。此外，HIF2α^△IE小鼠直肠/腹侧/背侧温度、能量消耗、呼吸交换率、体外耗氧率以及产热基因和与肌酸循环相关基因表达的所有改变均可在HIF2α^△IEFMT（HIF2α^△IE粪便移植小鼠）中重现（图4K-R，附图4K-M）。在HIF2α^△IEFMT小鼠中，腹股沟脂肪中的UCP1水平以及腹股沟和附睾脂肪中的CKMT2水平较高，并且腹股沟和附睾脂肪中线粒体CK活性均上调（图4S-T，附图4N-O）。这些结果表明，HIF2α^△IE小鼠的肠道微生物主要通过腹股沟脂肪组织中的UCP1以及腹股沟和附睾脂肪组织中的肌酸循环促进产热。

附图4肠特异性缺失HIF-2α经由肠道微生物改善WAT产热

TGR5是胆汁酸的关键膜受体，与对照组小鼠相比，HIF2α^△IE和HIF2α^△IEFMT鼠腹股沟和附睾脂肪组织中TGR5的基因表达显著增强（附图5A-B），而TGR5激活可导致cAMP水平升高（图5A-D）。

为了验证脂肪TGR5在肠道HIF-2α基因敲除小鼠中的作用，作者构建了TGR5^△Adipo（脂肪组织特异性TGR5缺乏）的小鼠模型（附图5C–F）。肠道HIF-2α敲除小鼠的肠道微生物调控了WAT中TGR5的表达，通过将HIF2α^△IE和HIF2α^fl/fl小鼠粪便微生物移植到TGR5^△Adipo小鼠，即TGR5^△AdipoHIF2α^fl/flFMT小鼠 和TGR5^△AdipoHIF2α^△IEFMT小鼠，来确定肠道微生物引起的肥胖改善是否依赖于脂肪组织中的TGR5。来自HIF2α^△IE和HIF2α^fl/fl小鼠的粪菌移植并未改变TGR5^△Adipo鼠的摄食量、体重、体脂含量及胰岛素敏感性（图5E-L，附图5G）。此外，根据体温、产热基因及与肌酸循环相关基因的表达水平的结果可以看出，在TGR5^△Adipo小鼠中，由HIF2α^△IE小鼠FMT引起的产热被消除了（附图5H-J）。而且TGR5^△AdipoHIF2α^fl/flFMT 和TGR5^△AdipoHIF2α^△IEFMT小鼠腹股沟或附睾脂肪组织中的CKMT2或UCP1水平并无差异（附图5K-L），线粒体肌酸激酶活性也无差异（附图5M-N）。综上所述，脂肪TGR5信号在肠道微生物移植引起的代谢改善中起着关键作用。

图5 .HIF2α^△IE鼠的肠道微生物通过脂肪TGR5依赖过程促进产热

附图5. HIF2α^ΔIE鼠的肠道微生物通过脂肪TGR5依赖过程促进生热

上文提及肠HIF-2α缺失小鼠中TCA、DCA和T-βMCA水平上升，为了进一步探索哪些胆汁酸能够激活TGR5以促进WAT产热，作者通过荧光素酶实验证明是TCA和DCA而非T-βMCA可在体外诱导TGR5的激活（辅图6A）。为了确定TCA和DCA在体内是否可以激活TGR5，作者用两种胆汁酸（TCA和DCA）对TGR5^fl/fl和TGR5^△Adipo小鼠连续灌胃6周，结果表明，与TGR5^△Adipo小鼠相比，TGR5^fl/fl小鼠体重、体脂含量显著降低，葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗显著改善（图6A-C，附图6C-G）。在产热方面，TCA和DCA可增加寒冷条件下小鼠的直肠温度（图6D），能量消耗（图6E）及基础氧气消耗率（图6F-G）；TCA和DCA增加耗氧量进而降低TGR5^fl/fl小鼠的呼吸交换率，但活动量无改变（附图6H-I）。

TCA或DCA处理的TGR5^fl/fl小鼠附睾和腹股沟脂肪组织中的CKMT2表达以及腹股沟脂肪组织中的UCP1表达均升高，但TGR5^△Adipo小鼠中无显著变化（图6H–K）。此外，TGR5脂肪特异性敲除消除了TCA或DCA处理后附睾和腹股沟脂肪组织中线粒体肌酸激酶活性的增强（附图6J-K）。TCA和DCA可提高附睾和腹股沟脂肪组织中cAMP水平，而当TGR5基因敲除后cAMP的水平不再升高（附图6L-M）。

为了进一步评估CKMT2在肠HIF2α-胆汁酸-TGR5-CKMT2/UCP1轴中的作用，使用shRNA敲低脂肪细胞中的CKMT2，与对照组细胞相比，shCKMT2致使其mRNA水平降低60%（图S6N）。进一步研究发现，DCA可显著增加脂肪细胞的呼吸作用，这表明DCA能够促进脂肪细胞产热（附图6O）。此外，CKMT2敲低后肌酸代谢受损，减缓了细胞呼吸（小编注：肌酸代谢是机体通过底物循环来消耗ATP的产热过程。有研究报道：线粒体的肌酸激酶可利用氧化磷酸化形成的ATP对肌酸进行磷酸化，释放与肌酸量成比例的ADP，即肌酸和ATP与磷酸肌酸和ADP呈严格的1:1的化学计量关系。通过FCC，肌酸可促进更多的APT转化为ADP，使ATP高能磷酸键中的能量以热量的形式释放，增加脂肪细胞的耗氧量，促进细胞呼吸速率，故肌酸代谢可影响细胞呼吸速率。）因此，如果将CKMT2敲低后，肌酸代谢受损，ATP的消耗减少，细胞呼吸减缓。（附图6O-P）。这些结果表明，CKMT2可能部分调节DCA的产热促进作用。

图6.胆汁酸通过脂肪细胞TGR5促进小鼠产热

附图6.胆汁酸通过脂肪细胞TGR5促进小鼠产热

为了探究胆汁酸水平的变化以及UCP1和CKMT2的上调是否由B.vulgatus和R. torques引起的，作者对小鼠进行6周的B.vulgatus和R.torques灌胃，结果发现B.vulgatus灌胃后，可致使小鼠体重、体脂含量增加，胰岛素敏感性降低，而用R.torques灌胃结果则与之相反（图7A-C，附图7A-7F）。在产热方面，与上述结果一致，B.vulgatus和R. torques对体温、能量消耗、呼吸交换率和OCR（耗氧率）有相反的影响（图7D-G，附图7G），而活动量无显著变化（附图7H）。B. vulgatus处理的小鼠附睾和腹股沟脂肪组织中的cAMP水平较低而R.torques处理的小鼠cAMP水平更高（附图7I-J）。cAMP水平的改变也影响了CKMT2的表达和产热。在附睾和腹股沟脂肪组织中，B.vulgatus处理的小鼠，CKMT2水平和线粒体肌酸激酶活性均较低而R. torques处理的小鼠则反之（图7H-K，附图7K-L）。B.vulgatus和R.torques也影响胆汁酸水平，B.vulgatus处理后，DCA，TCA及 T-βMCA水平降低，而R.torques处理后，DCA水平显著增加（附图7M-N）。上述变化表明，B.vulgatus和R.torques的变化可能是肠道特异性HIF-2α缺失通过胆汁-TGR5- UCP1/CKMT2轴诱导WAT产热的主要原因。

附图7 B. vulgatus或R. torques处理改变产热

综上所述，肠HIF-2α可以促进LDH的表达，LDH表达升高会导致肠道内乳酸水平的升高。乳酸进一步导致肠道菌群B.vulgatus和R.torques之间的稳态失衡，进而降低DCA和TCA的水平。研究发现，DCA、TCA可以通过TGA5途径促进产热，因此DCA和TCA水平的降低可通过TGR5信号途径抑制产热。这些发现为宿主基因调节微生物机制提供了理论依据，并为治疗代谢性疾病提供了一种新的策略。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34329568/

关注微信公众号代谢学人

了解更多代谢前沿资讯

：，。视频小程序赞，轻点两下取消赞在看，轻点两下取消在看