论文链接: https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00331-7

任何一个信息处理系统都可以从硬件、算法和功能三个层次去分析其工作机制。为了消除不确定性，计算机系统对于芯片层的硬件设计和制造提出了极高的工艺要求。与之对应，神经系统工作过程中的稳定性也面临诸多挑战，例如传导高频脉冲时钠离子积聚问题¹以及环境和发育不确定性导致的噪声干扰问题²（见“PNAS新研究揭示神经系统抗噪能力从何而来”）。

之前的工作表明，神经系统的形态发育特征与功能需求密切相关，能够适应环境和任务需求而进行结构上的调整，进而减少干扰噪声的影响。近日，美国Brandeis University臧蕴亮博士及其合作者在Cell出版社生命科学领域Top期刊Current Biology （IF 10.83）发表论文³，提出了另一种维持神经系统稳定性的生物机制，神经元通过调节离子通道可或性（availability）来增加脉冲信息激发和传导可靠性。

图1. 不均匀分布的离子通道诱发异位自发脉冲信号。模型中无刺激信号。

与硬件设计逻辑类似的是，之前通常的假设是轴突中的离子通道均匀地分布在膜表面，从而可以相对可靠地传导接收到的脉冲信号。然而，由于发育过程中的噪声问题或病变，离子通道的分布会变得不均匀。当离子通道分布不均匀程度达到一定阈值后，局部过高的钠/钾离子通道比例会在没有刺激信号的情况下产生自发性脉冲（图1）。而且这个信号通常是异位（ectopic）诱发的，脉冲会在钠/钾离子通道比例最高的点首先激发，而非起点。

图2. 钠离子慢失活门特性。Hodgkin-Huxley模型中只包含快速失活门，也就是失活离子快速恢复到可获态。但是钠离子还存在慢速失活态（见上图），其动力学特性包括稳态失活曲线（如下图左）以及失活（如下图右，高电压范围所示）和恢复（如下图右，低电压范围所示）的时间常数。

自从1952年Hodgkin-Huxley模型提出以来⁴，人们一直假设钠离子和钾离子等电流处于激活（activated）和失活（inactivated）两种状态，处于失活态的离子可以很快再被激活。以钠离子为例，越来越多数据表明其离子通道的结构非常复杂，其失活态又分为可获（available，可以迅速激活）和不可获（unavailable，无法被激活）两个状态，而且两个状态间的比例可以随着神经元脉冲经历动态调整（图2）。当神经元处于过度兴奋状态时（如图1），脉冲高速激发导致钠离子聚集进入不可获的失活态（慢失活门），从而降低神经元兴奋性，使轴突稳定传导刺激脉冲信号（图3）。

图3. 慢失活门维持脉冲信号稳定传导，脉冲信号紧随刺激信号（1 Hz）。

通过系统探索失活门参数空间（图2中稳态失活曲线和时间常数），作者还发现该生物策略具有频率依赖性。对于不同种类的神经元，如果需要传导脉冲频率范围不同，失活门的动力学特性应该处于不同参数区间，以使其维持稳定传导效果最优。

这个工作通过模型从概念上证明了神经系统通过自身资源（离子通道可获性）来调节兴奋性维持神经信号稳定传导。与稳态可塑性⁵相比，这种策略不需要插入新的离子通道，不需要消耗ATP，且可以容忍个体差异性等因素。

结语

本文探索了钠离子慢失活（恢复）门对维持信息稳定传导的重要作用，它可以作为维持神经系统正常以及疾病状态下的自我保护机制。相较于基于硅材料构建的硬件系统，生物系统具有更多的不确定性，但其自身的可调节性也更具创造性。

作者简介

臧蕴亮博士毕业于浙江大学生物医学工程专业，先后师从国际计算神经学会前主席Erik De Schutter教授和美国科学院院士Eve Marder教授，在小脑智能与神经系统鲁棒性方面取得了一系列成果，代表性工作以1作发表在PNAS、Current Biology、Cell Reports、eLife和Journal of Neuroscience等神经科学领域旗舰期刊上。近期将加入天津大学医学工程与转化医学研究院担任英才教授，欢迎对神经科学以及类脑计算感兴趣的同学加入实验室。

参考文献

1.         Zang, Y., and Marder, E. (2021). Interactions among diameter, myelination, and the Na/K pump affect axonal resilience to high-frequency spiking. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 118, e2105795118. 10.1073/pnas.2105795118.

2.         Zang, Y., and Marder, E. (2023). Neuronal morphology enhances robustness to perturbations of channel densities. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 120, e2219049120.

3.         Zang, Y., Marder, E., and Marom, S. (2023). Sodium channel slow inactivation normalizes firing in axons with uneven conductance distributions. Curr. Biol. 33, 1-7. 10.1016/j.cub.2023.03.043.

4.         Hodgkin, A.L., and Huxley, A.F. (1952). A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J. Physiol 117, 500-544. 10.1113/jphysiol.1952.sp004764.

5.         O'Leary, T., Williams, A.H., Franci, A., and Marder, E. (2014). Cell types, network homeostasis, and pathological compensation from a biologically plausible ion channel expression model. Neuron 82, 809-821. 10.1016/j.neuron.2014.04.002.