2023年6月，奥地利维也纳圣安娜儿童癌症研究所Kaan Boztug等人在The New England Journal of Medicine杂志上发表了题为“Systemic Inflammation and Normocytic Anemia in DOCK11 Deficiency”的研究论文。该研究发现了4例携带DOCK11半合子突变（X连锁隐性遗传）的全身性炎症和正细胞性贫血患者，临床表现为严重的免疫失调和全身炎症、复发性感染和贫血。

研究背景

肌动蛋白重塑在许多细胞过程中发挥着不可替代的重要作用，包括形态变化、细胞迁移、细胞间相互作用以及细胞信号传导等，对免疫细胞的发育和功能也至关重要。而且神经系统、血管系统和免疫系统疾病以及癌症都与肌动蛋白细胞骨架的异常稳态有关。

DOCK（Dedicator of cytokinesis）家族成员在肌动蛋白的细胞骨架调控中起核心作用，通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性参与肌动蛋白细胞骨架动力学，导致小Rho鸟嘌呤三磷酸酶(GTPases) RAC激活和CDC42，DOCK2和DOCK8的生殖系突变可能导致严重和复发性感染的联合免疫缺陷以及包括血小板减少症、溶血性贫血和血管炎在内的自身免疫，证明了该蛋白家族对人类免疫的重要性。与DOCK2和DOCK8一样，DOCK11主要在造血细胞中表达，在小鼠中，对早期B细胞的发育和功能很重要。然而，DOCK11在人类免疫和疾病中的作用仍然未知。

研究结果

本研究招募了来自四个家族的4名男性患者，患者表现出一系列早发性全身性或器官特异性炎症表现，包括反复发热和白细胞增多(患者1和3)、皮肤炎症和淀粉样蛋白α淀粉样变性(患者3)、脾肿大(患者1和3)、全身炎症反应综合征(患者2和3)和早发性克罗恩病(患者4)。主要有反复呼吸道感染，卡介苗相关淋巴结炎和注射部位皮肤溃疡，脓毒症，漏斗胸，幽门狭窄和复发性呕吐发生，腹股沟疝，生长不良，肌肉张力低下和发育延迟（图1）。通过外显子组测序，研究人员鉴定了DOCK11中的四个半合子变异，x连锁隐性遗传。来自母系的4名健康男性亲属均未携带DOCK11变异，因此疾病具有完全外显率。         

大多数正常T细胞在与纤维连接蛋白包裹的表面相互作用时呈极化方式拉长，形成富含肌动蛋白的丝状伪足，而研究人员检测到DOCK11突变患者来源的T细胞没有这种突起，而且更圆(图2A和2B)，表明DOCK11突变导致患者源性T细胞中肌动蛋白重塑和形态学特征的缺陷。DOCK11介导的肌动蛋白重塑可能根据环境背景不同控制T细胞的运动，且可调节T胞活化和细胞因子的产生(图2)。在DOCK11敲除小鼠模型中观察到T细胞发育没有明显异常，但是显示出CD4⁺和CD8⁺ T细胞的增殖率增加，小鼠CD8⁺ T细胞缺乏DOCK11导致白细胞介素-2、干扰素-γ和TNF-α水平升高(图2)，这与患者1的T细胞中观察到的结果相似。此外，CD4⁺ T细胞中白细胞介素-2水平升高，而TNF-α和白细胞介素-4水平降低，这也与DOCK11调节T细胞中细胞因子的产生一致。这种调节可能与细胞类型有关，因为在缺乏DOCK11的单核样细胞系中，细胞因子的产生没有变化。另外，研究发现DOCK11通过CDC42-JNK-NFATc1轴控制T细胞细胞因子水平。

关于DOCK11缺陷患者中观察到的红细胞异常可能是自身免疫驱动的。研究人员对dock11缺陷斑马鱼进行研究，发现dock11缺陷斑马鱼的胚胎在血液循环中表现出显著缺陷，且其胚胎表现出严重贫血，这重现了在人类DOCK11缺陷患者中观察到的贫血表型（图3）。对其机制进行研究发现DOCK11-CDC42轴在调节红细胞生成中发挥关键作用。

图3. dock11缺陷斑马鱼表现为贫血和异常红细胞形态

结论

总之，该研究表明DOCK11中罕见的半合子功能丧失突变使CDC42激活受损，导致一种新型免疫失调病。未来需要更多的DOCK11突变患者来描绘更广泛的疾病表型谱。复杂免疫失调疾病的临床管理仍然具有挑战性，因为需要新的免疫抑制剂，未来的研究也可能评估基因治疗是否可以提供一种替代的治疗策略。

参考文献：J. Block, C. Rashkova, I. Castanon, et al. Systemic Inflammation and Normocytic Anemia in DOCK11 Deficiency. N Engl J Med. 2023 Jun 21. doi: 10.1056/NEJMoa2210054. Online ahead of print.

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撰文：候美琪

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队