2023年6月29日，美国哈佛医学院魏文毅等人在Science杂志上发表了题为“Metabolic orchestration of cell death by AMPK-mediated phosphorylation of RIPK1”的研究论文，该研究发现了活化的腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)通过在Ser415位点磷酸化抑制RIPK1的活性来抑制细胞死亡。

​研究背景

AMPK是一种进化保守的细胞营养状态传感器和能量稳态调节剂，在能量ATP减少时，AMPK被激活并作为代谢检查点。当多重代谢应激产生并超越AMPK介导的适应时，会诱导细胞死亡。AMPK调节代谢应激下细胞存活的机制并不完全清楚。受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)是细胞死亡和炎症的关键介质。激活的RIPK1可通过肿瘤坏死因子-α(TNFα)刺激肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)来介导受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)和混合谱系激酶结构域样(MLKL)的依赖性坏死或caspase-8的依赖性凋亡。除了TNFR，RIPK1也在Fas死亡受体(也称为CD95)、TRAIL受体1 (TRAIL- r1，也称为DR4)和TRAIL- r2(也称为DR5)的下游被激活。已知抑制RIPK1激活对缺血性损伤的保护是非常有效的，然而，RIPK1是否以及如何在缺血条件下被激活尚不清楚。

该研究表明代谢应激促进 TRAIL 受体介导的受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 激活，而 AMPK 通过 Ser415 磷酸化抑制 RIPK1，从而抑制能量应激诱导的细胞死亡（图1）。通过Ampk缺乏或RIPK1 S415A突变抑制pS415-RIPK1可促进RIPK1的激活。此外，RIPK1基因失活对髓系ampka1缺陷小鼠的缺血性损伤有保护作用（图2）。在本研究中，AMPK磷酸化RIPK1代表了一个重要的代谢检查点，它决定了细胞对代谢应激的命运反应，并强调了AMPK-RIPK1轴在整合代谢、细胞死亡和炎症中的作用。

       

总之，该研究结果表明磷酸化调控RIPK1活性能够在代谢应激反应中控制细胞死亡和炎症的细胞代谢。此外，本研究扩展了对代谢和细胞死亡调节之间相互作用的理解，这可能有助于开发旨在预防缺血诱导的细胞死亡和组织损伤的治疗药物。

参考文献：Zhang T, Xu D, Trefts E, et al. Metabolic orchestration of cell death by AMPK-mediated phosphorylation of RIPK1. Science. 2023;380(6652):1372-1380. doi:10.1126/science.abn1725

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撰文：王桂华

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队