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【遗传病科普第113期】TP63功能获得性突变通过诱导卵母细胞凋亡导致卵巢早衰

已有 2571 次阅读 2023-3-18 20:54 |个人分类:遗传基因致病机制|系统分类:科普集锦

2023年3月, Chengzi Huang 等人在The Journal of clinical investigation上发表了“TP63 gain-of-function mutations cause premature ovarian insufficiency by inducing oocyte apoptosis”一文。研究人员发现转录因子TP63基因突变损害TP63蛋白的C端反式激活-抑制结构域,导致突变蛋白形成四聚体且组成型活化,增加细胞凋亡诱导因子的表达引起卵母细胞丢失。


究背景   

卵巢早衰的特征是40岁之前卵巢活动下降,卵泡刺激素(FSH)水平升高和雌二醇(E2)降低。卵巢早衰的全球患病率约为3.7%,会显著降低女性生殖能力并损害整体健康。卵巢早衰病因复杂,包括遗传、自身免疫性疾病、感染、医源性损伤和环境毒素,具有高度异质性。TP63P53基因家族成员)由2个不同的启动子转录,产生含有全长反式激活结构域(TAD)的Tap63亚型或者不含TADΔNp63亚型由于选择性剪接,TAp63和ΔNp63通常具有不同的C末端(称为α,β和γ)以产生6种亚型在生理条件下,TAp63α通过其C端反式激活-抑制结构域(TID)与N端TAD结合维持在无活性的二聚体状态。当DNA损伤发生时,激酶CHK2和CK1磷酸化TAp63α从而激活TAp63α,这触发了从无活性二聚体到开放和活性四聚体的转变。活化的TAp63α通过直接激活其靶基因的转录来诱导卵母细胞凋亡TP63基因突变的患者呈现综合征或非综合征卵巢早衰,这些突变是移码突变或无义突变导致C端截短,这可能会破坏TAp63α的自身抑制状态并诱导不受控制的卵母细胞死亡。然而,这些突变的致病性在很大程度上是推测性的,没有令人信服的证据。


研究结果

研究人员在1030个不相关的卵巢早衰女性中发现了9种TP63基因的杂合突变(图1)。为阐明突变的影响,研究人员发现,TP63突变体形成了具有活性的四聚体形态。且研究人员使用荧光素酶报告基因检测了PUMA,NOXA和BAX启动子的转录活性,与WT相比,突变体显著增加了BAX蛋白的表达,且TUNEL染色表明过表达TP63突变体的SAOS-2细胞凋亡增加,这表明TP63基因突变增加了靶基因的表达,诱导细胞凋亡,可能导致卵母细胞过早耗尽和卵巢早衰。

     

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  图1  TP63基因突变


同时,研究人员构建了TP63+/ΔTID小鼠(图2),四个月大的TP63+/ΔTID雌鼠卵巢明显减小,出生后10天的TP63+/ΔTID雌鼠卵母细胞几乎完全消失,小鼠卵巢中的细胞凋亡显著增加(图3)。


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图2  TP63+/ΔTID小鼠模型

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图3  TP63+/ΔTID小鼠卵巢凋亡


结论

研究人员确定了TP63基因中新的功能获得性突变,确定了这些突变可导致卵巢早衰,并进一步证明了TP63基因 C末端在维持卵巢储备方面的重要作用。研究结果证实TP63卵巢早衰的致病基因,对TP63突变女性携带者的遗传咨询和生育计划具有指导意义。



参考文献:Huang C, Zhao S, Yang Y, Guo T, Ke H, Mi X, Qin Y, Chen ZJ, Zhao S. TP63 gain-of-function mutations cause premature ovarian insufficiency by inducing oocyte apoptosis. J Clin Invest. 2023 Mar 1;133(5):e162315. 

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撰文:刘慧慧

编辑:刘振兴

审核:张贤钦


课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队




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