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【遗传病科普第112期】IL-23在人类中对抵抗分枝杆菌的IFN-γ依赖性免疫至关重要

已有 1833 次阅读 2023-3-11 10:25 |个人分类:遗传基因致病机制|系统分类:科普集锦

2023年2月,洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova等学者在Science Immunology杂志上发表了研究论文“Human IL-23 is essential for IFN-γ–dependent immunity to mycobacteria”。该研究主要报告了6例MSMD(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease,孟德尔分枝杆菌易感性疾病)患者中4种常染色体隐性IL-23R缺乏症,均为功能丧失性的IL23R纯合突变,其中有2例患有CMC(Chronic mucocutaneous candidiasis,慢性黏膜皮肤念珠菌病)。对其机制进行研究后发现,人IL-23似乎在单个淋巴细胞亚群(MAIT cells)中促进IL-17A/F对念珠菌的依赖性免疫,但在至少两个淋巴细胞亚群(Vδ2+ γδ T and MAIT cells)中对分枝杆菌的IFN-γ依赖性免疫是必需的。



研究背景

对单基因先天性免疫错误(Monogenic inborn errors of immunity,IEIs)的研究可以阐明相应的人类基因在自然宿主防御中的必要和非必要的作用,同时阐明疾病相关机制。孟德尔分枝杆菌病易感性(MSMD)的特征是对弱毒分枝杆菌引起的临床疾病的选择性易感性,如牛分枝杆菌Calmette-Guérin疫苗(卡介苗)和环境分枝杆菌。MSMD患者也容易发生真正的结核病(TB)和由沙门氏菌引起的严重疾病,还有更罕见的巨噬细胞内细菌、真菌和寄生虫。对MSMD的遗传学研究已经发现了37种遗传疾病,涉及19个基因,具有等位基因异质性,这些遗传疾病除一种外均影响干扰素-γ (IFN-γ)介导的免疫。

MSMD最常见的两种病因是常染色体隐性遗传(AR)完全白介素-12Rβ1 (IL-12Rβ1)和IL-12p40缺陷。自1998年以来,分别有超过400例和100例患者报告了这些缺陷。约25%的IL-12Rβ1或IL-12p40缺乏的患者还患有慢性粘膜皮肤念珠菌病(CMC)。2018年,Jean-Laurent Casanova等报道了来自同一家族的三名患者的AR IL-12Rβ2缺乏症:一名MSMD患者,另一名结核病患者,以及一名无症状患者。更令人意外的是,另外两名MSMD患者具有常染色体隐性IL-23R缺陷,而CMC没有。还有研究表明,人类IL-23是分枝杆菌的最佳IFN-γ依赖免疫所必需的,但对于白色假单胞菌的最佳IL-17依赖免疫是多余的。所以,进一步研究人IL-23在宿主防御中的作用是很有必要的。



研究结果

本研究在15000例不同感染性疾病患者队列中,包括1618例MSMD患者、1454例TB患者和730例CMC患者中,寻找IL23R的非同义、剪接位点或拷贝数变异,发现了6例IL23R纯合变异的患者,并且证明这6例患者存在AR IL-23R缺乏症且具有MSMD表型,其中2例也患有CMC。在6例MSMD患者中,其中4个纯合突变证明是错义eLOF(实验证明的功能丧失性突变)或pLOF(预测的功能丧失性突变)突变。IL23R的两个突变等位基因破坏了mRNA的剪接,另外4个IL23R突变是LOF等位基因突变。这些发现强烈提示患者存在AR完全IL-23R缺乏。功能研究也表明6例AR患者完全缺乏IL-23R(图1)

         

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图1 来自4个家系的6例IL23R纯合突变患者


接下来的研究发现遗传性IL-23R缺陷患者体内基础IFN-γ信号通路受损。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析P3、P4和P5的PBMC样本,鉴定出22种不同的白细胞亚群。基因集富集分析(GSEA)显示,与健康儿童相比,IL-23R缺陷患者中除浆细胞、1型常规树突状细胞和浆细胞样树突状细胞外,大多数确定的簇中IFN-γ调控基因下调,这些基础转录改变可能与细胞间通信受损有关。GSEA鉴定HMGB1调控的基因集是IL-23R缺陷和STAT1 GOF TH17细胞中唯一共同下调的转录因子靶基因集,这表明HMGB1活性的缺乏可能是IL-23R缺陷和STAT1 GOF患者TH17依赖性免疫受损的基础(图2)。


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图2 遗传性IL-23R缺陷患者体内基础IFN-γ信号通路受损

         

IL-23在NK、MAIT和Vδ2+ γδ T细胞中诱导IFNGIL-23R缺乏会损害分枝杆菌感染时IFN-γ的产生,这种损伤至少涉及MAIT和Vδ2+ γδ T细胞,并导致IFN-γ依赖的对分枝杆菌的保护性免疫不足(图3)。最后还发现,IL-23R缺陷患者中BCG特异性CD4+记忆T细胞可正常发育,IL-23介导的IL-17细胞因子的体外表达受损,白色念珠菌特异性CD4+记忆T细胞的正常发育。

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图3 遗传性IL-23R缺乏症患者IL-23介导的IFN-γ体外产生受损



结论

总之,该研究报告了来自4个不相关的伊朗家系的6例AR完全IL-23R缺乏症患者。在所有IL-23R缺陷患者中,IL-23/IL-23R信号通路对于IFN-γ介导的分枝杆菌免疫至关重要。


         

参考文献:Quentin Philippot, Masato Ogishi, Jonathan Bohlen, et al. Human IL-23 is essential for IFN-γ–dependent immunity to mycobacteria. Sci Immunol. 2023 Feb 17;8(80):eabq5204. doi: 10.1126/sciimmunol.abq5204.

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撰文:候美琪

编辑:刘振兴

审核:张贤钦


课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队




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