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【遗传病科普第103期】66083个人类核基因组中嵌入了线粒体DNA序列

已有 2447 次阅读 2022-11-20 16:24 |系统分类:科普集锦

2022年10月5日，英国剑桥大学Patrick F. Chinnery等人在Nature杂志上发表了题为“Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes”的研究论文，该研究发现66083个人类核基因组中被嵌入了线粒体DNA序列。

研究背景

基因从细胞器转移细胞核为线粒体起源的内共生理论提供了更多的支持。高等生物的线粒体基因组逐渐变小，反映了线粒体基因在进化过程持中易位至核基因组。这一过程在整个非编码序列中留下了非表达线粒体DNA(mtDNA)片段。大多数核-线粒体片段（NUMTs）被认为是古老的，在人类物种形成之前就已经存在。最近，全基因组测序(WGS)在人类中发现了超罕见的NUMTs，这意味着mtDNA -核转移是一个持续的过程，但种系NUMTs形成的速率仍然未知。新的mtDNA核入侵具有重要意义，因为它们可能破坏蛋白质编码基因，导致疾病发生。将NUMT序列错误认为mtDNA变体可能会混淆线粒体疾病的诊断，并引发关于mtDNA可能由父亲遗传的问题。

研究结果

该研究分析了来自66083人的全基因组序列，其中包括英国十万人基因组计划中8,201个母-父-子三人组样本和12509名癌症患者，并展示了线粒体DNA不断转移到细胞核，有助于形成复杂的NUMTs图谱（图1）。超过99%的个体至少具有1637种NUMTs中的一种，每8个个体中就有1个具有超罕见的NUMT，这种NUMT在人口中所占比例不到0.1%。研究人员评估现存NUMTs中有90%以上是在人类与类人猿分化后插入核基因组的（图2）。一旦嵌入，序列就不再受线粒体内的进化约束，而NUMTs特异性突变与线粒体DNA具有不同的突变特征。

图1. 53574人的NUMTs检测

图2. 人类NUMTs的特征

在生殖系中，每104例分娩的婴儿中就有1例发生新生NUMTs，每103例癌症中就有1例发生新生NUMTs。NUMTs优先涉及非编码线粒体DNA，将转录和复制与它们的起源联系起来，核插入涉及多种机制，包括与PR结构域锌指蛋白9 (PRDM9)结合相关的双链断裂修复（图3）。肿瘤特异性NUMTs的频率在不同的癌症中有所不同，包括可能在黏液样脂肪肉瘤中的偶然插入。