2022年11月4日，Wakeling, M.N等人在Nature genetics杂志上发表题为“Non-coding variants disrupting a tissue-specific regulatory element in HK1 cause congenital hyperinsulinism”的文章，该研究表明HK1非编码变异通过破坏组织特异性调节元件从而导致先天性高胰岛素症。

研究背景

孟德尔病的遗传发现主要集中在鉴定临床病变组织中影响基因表达的高外显变异。虽然这种方法已被证明是成功的，但超过3000种单基因疾病的潜在病因仍未确定。其中许多具有显著的临床和遗传异质性。先天性高胰岛素血症（CHI）的特征是低血糖期间胰岛素不适当分泌，是一种临床和遗传异质性疾病，尽管进行了广泛的测序工作，但多达50%的患者尚不清楚其潜在病因。

研究结果

为了确定新的病因，研究人员对135名具有生化证实的持续性CHI的患者进行了遗传分析，在已知基因中没有发现致病变异。最初在两个或多个患者中寻找位于编码区的新发或双等位基因变异的基因，但并未发现相关的编码区变异，因而转向非编码基因组。最终确定了HK1基因的内含子2内的单个碱基或缺失变异（图1）。总之，在14个先证者中发现9个不同的新发变异，且在其中三个家庭中与疾病共分离，为疾病因果关系提供了强有力的证据（图1）。

图1. HK1基因和已鉴定变异的示意图

HK1编码一种糖酵解酶，该酶在胰腺和肝脏中沉默（在特定组织中不表达的基因被称为“不允许的基因”），但在所有其他成熟组织中表达，促进葡萄糖代谢，确保细胞存活。HK1非编码变异患者均患有严重的早发性CHI。在所有情况下，高胰岛素血症持续存在，已知受影响的最年长者是18岁。这些发现表明，这些变异在新生儿期和成年期都会破坏葡萄糖诱导的胰岛素分泌，但在胎儿发育过程中影响较小。在具有非编码变异患者的切除胰腺组织中发现HK1表达并与胰岛素共定位，但在对照中没有（图2）。表明这些变异导致HK1在胰腺β细胞中不当表达，并解释了为什么在低血糖期间这些患者的胰岛素分泌增加。

图2. HK1在具有HK1变异CHI供体的β细胞中表达，但在非高胰岛素血症对照中不表达

使用从公共存储库获取的表观基因组数据证明了这些变异存在于研究人员认为对细胞特异性沉默至关重要的调控区域内。HK1变异破坏顺式调控域内的转录因子结合位点。该研究揭示了非编码变异的疾病机制，这些变异导致“不允许的基因”的不适当表达。

结论

总之，在CHI患者中HK1非编码变异的鉴定是一个罕见的非编码变异影响基因表达的例子。这些发现强调了在特定细胞类型中正常功能蛋白的不适当表达会导致疾病发生。这些发现对于未来发现非编码调控变异的研究非常重要。

参考文献：Wakeling, M.N., Owens, N.D.L., Hopkinson, J.R. et al. Non-coding variants disrupting a tissue-specific regulatory element in HK1 cause congenital hyperinsulinism. Nat Genet 54, 1615–1620 (2022).

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队