2022年10月4日，英国牛津大学研究人员在nature genetics上发表了“Gain-of-function mutations in KCNK3 cause a developmental disorder with sleep apnea”一文。研究描述了9个具有KCNK3错义突变的患者，表现为一种新的发育障碍，与睡眠呼吸暂停相关(伴有睡眠呼吸暂停的发育障碍，简称DDSA)。

​研究背景

睡眠呼吸暂停的特征是睡眠时呼吸异常、中断，由此产生的睡眠质量差会降低生活质量并增加心血管疾病、糖尿病和抑郁症等的风险。KCNK3编码TASK-1 K2P通道，在整个中枢神经系统的各种神经元群中表达，包括许多参与调节通气的化学敏感区域以及舌下和脊髓运动神经元。在参与呼吸驱动和机械通气控制的细胞/组织中表达的TASK-1与睡眠呼吸暂停有关。然而，TASK-1和睡眠呼吸暂停之间的明确机制尚未得到证实。

研究结果

患者临床表型为张力不足、全身性发育迟缓、中心性和/或阻塞性睡眠呼吸暂停以及进食困难。研究人员在9个先证者中检测到6种TASK-1新发杂合突变，这些突变均为功能获得性突变（图1）。突变使TASK-1 X-门不稳定增加了通道开放的概率（图2） 。

图1 睡眠呼吸暂停患者携带的TASK-1突变为功能获得性突变

图2 睡眠呼吸暂停患者携带的TASK-1突变使通道开放频率增加

与许多其他K2P通道表现出相对较差的药理学不同，TASK-1可以被一系列有效和高选择性的小分子抑制，包括一些临床相关药物。迄今为止，TASK-1最有效的抑制剂是BAY1000493，它与通道的孔隙深处结合。研究人员检测了不同浓度的BAY1000493对TASK-1的抑制作用，10nM时效果较差，还检测了N133S突变体上其他一系列已知的高亲和力TASK通道抑制剂;其中包括PK-THPP、A1899、A293和TPA，发现与WT TASK-1相比，所有这些药物的IC50值都相似。该突变也没有影响TASK-1对一些已经在临床使用的药物的抑制敏感性，包括bupivacaine、carvedilol和呼吸刺激剂doxapram（图3）。

图3 突变通道药理学

结论

在这项研究中，描述了一种新的单基因遗传离子通道病，睡眠呼吸暂停，由KCNK3中新发杂合功能获得突变引起。这些突变导致TASK-1的x门控缺陷和通过这些通道的K+电流增加。然而，TASK-1功能障碍如何产生DDSA中观察到的表型，尤其是睡眠呼吸暂停，仍有待确定。

参考文献：Sörmann J, Schewe M, Proks P, et al. Gain-of-function mutations in KCNK3 cause a developmental disorder with sleep apnea. Nat Genet. 2022 Oct 4.

欢迎关注微信公众号

遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ：710334290

撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队