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2022年8月19日,美国宾夕法尼亚大学的Alice S. Chen-Plotkin等人在Science杂志上发表了题为“GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with a-synuclein”的研究论文,该研究发现GPNMB通过与α-突触核蛋白(α-syn)的相互作用来增加患帕金森(PD)的风险。
PD是一种进行性神经退行性疾病,全球大概有500万PD患者。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现>80个PD风险的基因位点,但目标基因和机制仍不清楚。α-syn是神经病理病变的主要成分,迄今为止,PD的药物开发主要集中在与α-syn相关的途径上或少数患者中导致帕金森病的其他基因,然而并无成功的疾病治疗方法。本实验主要通过研究一个常见的GWAS衍生的PD风险位点来拓宽PD治疗的靶点,科研工作者利用生物信息学、细胞生物学和基于人体组织的方法确定了GPNMB是一个真正的PD风险基因。
研究结果
为了寻找候选靶基因,作者使用了基因型组织表达(GTEx)数据库,寻找与正常人体组织中PD风险和表达水平相关的共有变异的基因。通过表达数量性状位点和PD风险信号的共定位分析,通过表达数量性状基因座和 PD 风险信号的共定位分析表明GWAS研究发现的 7 号染色体位点(单核苷酸多态性 rs199347)位于GPNMB 基因调控区,人脑组织的等位基因特异性表达研究证实了这一点(图1)。作者在HeLa和HEK283细胞中利用Co-IP技术,证实糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)与α-syn免疫共沉淀并共定位。为研究GPNMB的功能,在诱导多能干细胞衍生的神经元中,作者使用CRISPR/Cas9技术敲除GPNMB,结果导致aSyn原纤维内化能力的丧失和aSyn病理的发展(图2)。最后作者对731例PD和59例对照生物样本进行研究发现PD血浆中GPNMB升高,与疾病严重程度相关。因此,GPNMB代表PD风险基因,具有开发为生物标志物和治疗靶点的潜力。
图1.7号染色体的PD风险位点是一个多组织的GPNMB eQTL
GPNMB是否与aSyn的正常和病理构象有相似程度的相互作用,以及神经元研究结果是否会在体内转化,仍有待观察。对这两个蛋白之间相互作用的详细分析,包括与aSyn的相互作用是否发生在GPNMB 的可溶形式与切割前的跨膜蛋白之间,将是下游靶向尝试的关键。然而,发现一种在细胞表面表达的蛋白质,对于神经元中纤维状 aSyn 的内化是必要和充分的,为 PD 开辟了治疗途径。
图2. GPNMB是纤维状aSyn内化的必要充分条件
结论
基于生物信息学、细胞生物学和人体组织学的研究将 GPNMB 确定为 PD 易感基因。GPNMB具有更高的表达水平并通过与 aSyn 的相互作用从而导致帕金森病。作为一种在细胞表面表达的跨膜蛋白,具有通过切割产生的细胞外可溶形式,GPNMB 可作为 PD 生物标志物和治疗靶点的候选因子。
参考文献:
1. E. R. Dorsey et al., Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 68, 384–386 (2007).
2. M. A. Nalls et al., Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: A metaanalysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 18,1091–1102 (2019).
3.Diaz-Ortiz ME, Seo Y, Posavi M, et al. GPNMB confers risk for Parkinson's disease through interaction with α-synuclein. Science. 2022;377(6608):eabk0637.
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撰文:王桂华
编辑:刘振兴
审核:张贤钦
课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm
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