2021年5月6日，法国南特大学Bertrand Isidor团队在The American Journal of Human Genetics杂志上发表题为“Haploinsufficiency of the Sin3/HDAC corepressor complex member SIN3B causes a syndromic intellectual disability/autism spectrum disorder”的研究论文，该研究表明SIN3B单倍剂量不足会导致一种新的智力障碍/自闭症综合征（ID/ASD），揭示了SIN3B在中枢神经系统中的关键作用，并确定了与Sin3复合损伤相关的表观遗传景观。

研究背景

参与转录调控的蛋白质在神经发育障碍中显示出丰富的突变。Sin3(Swi非依赖性3)/组蛋白脱乙酰酶(HDAC)复合体在组蛋白去乙酰化和转录抑制中起核心作用。已知SIN3A变异会导致综合征性智力障碍，但SIN3B单倍剂量不足对人的临床后果尚不清楚。

研究结果

该研究描述了一种以智力残疾、发育迟缓和面部特征畸形为特征的综合征，并伴有不同程度的自闭症谱系障碍、先天性畸形、胼胝体缺陷和由SIN3B有害变异引起的生长障碍。利用遗传分析并通过国际数据共享平台，研究人员在9位患者中鉴定出了SIN3B杂合子缺失或单核苷酸变异，其中5位患者携带SIN3B杂合缺失，位于19p13.11上约230kb的最小重叠区，2位患者携带罕见的非同义替换（c.249C>G，p.Ile83Met和c.58G>A，p.Gly20Arg），2位患者携带导致移码和预测提前终止密码子的单核苷酸缺失（c.31delA，p.Ser11Alafs∗11和c.1579delC，p.Arg527Glyfs∗12）。

为了进一步检测SIN3B变异与人类表型的相关性，研究人员通过CRISPR/Cas9基因组编辑和基于瞬态morpholino (MO)抑制的方法破坏了斑马鱼同源基因sin3b。突变体和MO抑制的幼鱼均表现出颅面模式异常、连合轴突缺损和体长变短，支持Sin3在前部结构生长和模式形成中的重要作用。

图2. 斑马鱼sin3b突变模型显示颅面结构异常和体长缩短

为了进一步研究SIN3B变异的分子后果，研究人员利用H3K27ac ChIP-seq定量了全基因组增强子和启动子的活性状态。研究发现，与SIN3A突变类似，SIN3B突变会导致外周血单核细胞中一组增强子和启动子的高乙酰化。

图3. SIN3A或SIN3B缺失CNV患者细胞组蛋白过度乙酰化

结论

总之，该研究将与Sin3复合体单倍剂量不足相关的表型谱扩展到ID/ASD综合征，否定了SIN3A和SIN3B的功能冗余，证实了Sin3复合体完整性对中枢神经系统发育、前软骨形成和生长的重要性，并强调了SIN3B在这一过程中的主要作用。

参考文献：Latypova X, Vincent M, Mollé A, et al. Haploinsufficiency of the Sin3/HDAC corepressor complex member SIN3B causes a syndromic intellectual disability/autism spectrum disorder. Am J Hum Genet. 2021;108(5):929-941.

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队