2021年6月3日，波士顿麻省总医院医学部分析和转化遗传学组、斯坦利精神病研究中心的Duncan S. Palmer团队在Nature Genetics杂志上发表了题为“Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia”的研究论文，经遗传学研究确定AKAP11为双相情感障碍与精神分裂症共有的风险基因。

​研究背景

双相情感障碍（bipolar disorder, BD）是一种可遗传的神经精神障碍，以躁狂发作和抑郁发作为特征。BD在人群中的终生患病率为1-2%，通常在成年早期发病。BD是一种影响人一生的慢性疾病，是世界范围内疾病负担的重要来源。24项双胞胎研究的Meta分析估计BD的广义遗传力约为67%，而最近的分子遗传学分析估计常见的单核苷酸多态（SNPs）（次要等位基因频率MAF>1%）的加性遗传效应在17%至23%之间。基于双胞胎的BD遗传力估计与普通SNPs标记的加性遗传力之间的差异表明，很大一部分遗传风险仍未被发现。可解释的变异差异可能源于多种原因，包括拷贝数变异（CNV）、表型和诊断的异质性，以及较新起源的罕见的、往往有害的遗传变异。这些变异来源中的每一个都被排除在基于变异的常见遗传力估计之外。罕见的变异，包括CNV和PTV，已被证明影响患BD的风险，尽管程度低于其他神经精神疾病，如精神分裂症和自闭症谱系障碍（ASDS）。

AKAP11编码AKAP-11蛋白（也称为AKAP220），它是与蛋白激酶A(PKA) 的调节亚基结合的支架蛋白家族之一。这些锚定蛋白将 PKA 限制在细胞中的离散位置，以靶向特定底物进行磷酸化和去磷酸化。特别是GSK3B与AKAP-11结合。GSK3B被假设为锂的靶标，锂是BD的主要治疗方法。通过与GSK3B结合，AKAP-11介导PKA依赖性GSK3B抑制。PKA 通常比GSK3B更强烈地抑制与AKAP-11结合的GSK3B的活性，因此，对AKAP-11的修饰有可能影响下游途径。GSK3B是编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、糖原合酶激酶3的两个旁系同源基因（GSK3A和GSK3B）之一。该蛋白的主要已知功能是磷酸化100多种底物，影响无数信号通路。

研究结果

研究人员分析了13933名BD患者和14422名对照组的测序数据。研究人员发现，在两个主要的BD亚型中，BD患者的超罕见蛋白质截断变异体（PTV）在强演化约束的基因中过多。研究人员发现在最近的精神分裂症外显子组meta分析所涉及的基因中以及在CHD8的结合靶点中富集了超罕见的PTV。

图 1.Case–control中超罕见变异的富集，按病例状态和后果类别划分

然而，BD的全基因组关联研究（GWAS）所涉及的基因并没有明显地富集于超罕见的PTV。将基因水平的结果与SCHEMA相结合，AKAP11成为一个明确的风险基因（比值比=7.06，P=2.83×10-9）。

图 2.双相情感障碍Case–control测序数据的生物学分析

图3.13933例病例和14422例对照中超罕见PTV的分析结果

结论

总之，这些结果支持了BD的多基因性，证明了罕见的编码变异在BD病因学中重要风险因素的作用，特别是确定AKAP11为双相情感障碍与精神分裂症共有的风险基因。

参考文献：Palmer DS, Howrigan DP, Chapman SB, et al. Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia. Nat Genet. 2022;54(5):541-547.

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撰文：孙廿一

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队