2022年4月，Nature medicine 杂志上发表了“PIK3CA hotspotmutation generates a shared neoantigen targetable by TCR gene therapy”一文，研究人员开发了一组突变PI3Kα共有的新抗原TCR（功能性T细胞受体），研究结果为癌症患者靶向公共抗原免疫疗法提供新的机会。

研究背景

PIK3CA是一种致癌基因，编码PI3Kα,是人类癌症中最常见的遗传变异之一。Alpelisib是FDA批准的唯一小分子PI3Kα抑制剂，用于治疗携带突变PIK3CA的转移性乳腺癌患者。然而，药物治疗通常缺乏持久效应以及具有大量靶向非肿瘤毒性。需要有新的治疗手段，选择性的靶向表达突变PI3Kα蛋白的癌细胞，而不伤害健康组织中的野生型蛋白质。TCR是一类免疫感受器，对来自细胞内蛋白质组的肽产生反应，与特异的HLA（人白细胞抗原）分子稳定结合。HLA编码基因位于人类基因组最多态的区域内，鉴定由热点突变引起的肽，这些肽可以被常见的HLA呈递给TCRs。肿瘤新抗原（Neoantigen)是由肿瘤细胞突变基因编码的新生抗原，主要由基因点突变、删除突变、基因融合等产生的与正常细胞表达的蛋白不一样的新的异常蛋白。

研究结果

研究人员测试PIK3CA中的多发性热点突变能否产生可通过TCR基因治疗靶向的共享新抗原（在患者亚群之间共享的突变来源的肿瘤特异性抗原）。为简化发现的多种共享新抗原并将其与治疗性TCR候选物配对，研究人员开发一种名为SIFT-seq(刺激诱导的功能性TCR测序)的新方法（图1）。 

图1.靶向PI3Kα共享新抗原的治疗性TCRs

来自健康供体的T细胞暴露于表达常见致癌基因突变的供体匹配的抗原呈递细胞中。使用单细胞RNA和TCR测序来鉴定T细胞克隆，这些T细胞克隆仅响应突变PI3Kα而转录激活。将突变特异性克隆型的TCR基因序列克隆到表达载体中，并在转移到非特异性T细胞后评估这些TCR的功能。使用这种方法，研究人员开发了一组TCRs。

结论

结果表明，在常见的HLA分子的背景下，常见的突变体PI3Kα是免疫原性的，从而建立了PIK3CA衍生的共享新抗原的存在。此外，研究人员的概念验证实验表明，“现成的”TCR基因疗法可以根除在体内表达这种共享新抗原的癌细胞，为临床转化提供积极的指标。在未来的研究中，SIFT-seq可应用于发现由替代PIK3CA热点突变和受HLA I类和II类限制的其他突变驱动癌基因引起的其他共享新抗原，最终寻求建立一个由许多共享新抗原激活的TCR的综合库，以便能够治疗尽可能多的癌症患者。

参考文献: Christopher A. et al. PIK3CA hotspot mutationgenerates a shared neoantigen targetable by TCR genetherapy. Nat Med. 2022 May;28(5):907-908. doi: 10.1038/s41591-022-01806-2.PMID: 35484265.

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撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm