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【第八十二期】TLR7功能获得性变异导致人类狼疮

已有 1052 次阅读 2022-5-15 10:11 |个人分类:遗传基因致病机制|系统分类:科普集锦

2022年4月27日,Brown GJ等人在Nature杂志上发表了一篇名为“TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus”的研究论文,该研究发现TLR7基因功能获得性突变导致人类狼疮。


研究背景

系统性红斑狼疮(SLE)通常是一种由多基因控制的自身免疫性疾病,能够引起器官和关节的炎症,影响人的运动和皮肤,严重情况下可引发致命的并发症。目前也有单基因突变引发的SLETLR7基因编码Toll样受体7(TLR7),有间接证据表明增强的TLR7信号传导是人类系统性自身免疫性疾病的一种机制。


研究结果

SLE患者携带TLR基因突变;在三名SLE患者中发现了TLR7基因的三个杂合错义突变:p.Y264Hp.F507Lp.R28G,对其进行保守性分析结果显示野生型TLR7蛋白Y264和F507高度保守,有害性分析结果显示突变会对TLR7蛋白的正常功能造成损伤(图1)。

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图1.三个SLE患者的遗传分析及小鼠模型


TLR7 p.Y264H突变增强了TLR7对鸟苷的敏感性及亲和力;为了验证突变是否能够增强TLR7信号传导以及其对鸟苷的亲和力,通过构建野生型和突变型的TLR7表达载体验证突变对NF-kB的活性并结合其定位分析结果发现,Y264位于TLR7配体结合位点1,可以与鸟苷及其类似物进行结合,其中Y264的侧链-OH2’3’-cGMP形成氢键,而H264显示出对鸟苷的亲和力增加,以及与鸟苷之间的更强的静电相互作用。

TLR7 p.Y264H突变引发小鼠的自身免疫和组织损伤;使用CRISPR-Cas9技术构建TLR7 p.H264H突变型小鼠,12周龄的小鼠表现为脾肿大、细胞数量增加、存活率降低(图1)以及白细胞数量明显下降。此外,突变型小鼠表现为血小板减少症、增殖性肾小球肾炎、皮肤脂膜肌细胞坏死、局灶性心肌纤维化、脾淋巴瘤、淋巴结和肠道慢性淋巴结炎等。

TLR7 p.Y264H突变的B细胞内在效应;为了确定在没有刺激的情况下,p.Y264H突变是否会导致自发的TLR7切割和激活,使用针对C末端和N末端的两种抗体对TLR7野生型和突变型鼠的脾细胞裂解物进行蛋白质免疫分析,结果显示p.Y264H突变会引发TLR7自发的切割和激活,产生TLR7的活性形式,且通过上调CD93的表达水平增强了BCR(B-cell-receptor)激活细胞的存活率。


结论

总的来说,该研究证明TLR7 p.Y264H突变增强了其对鸟苷的亲和力,导致TLR7激活的阈值降低,引发了包括SLE在内的B细胞驱动的自身免疫,表明TLR7是人类SLE的关键驱动因素。



参考文献:Brown GJ, Cañete PF, Wang H, et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature. 2022 Apr 27;605(7909):349–56.

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撰文:候美琪

编辑:刘振兴

审核:张贤钦





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