Helen I. Roessler等人在Trends in pharmacological sciences杂志发表了题为“Drug Repurposing for Rare Diseases”的综述文章。详细内容如下：

目前，大约有7000种已确定的罕见疾病，共影响了10%的人口。然而，只有不到6%的罕见病获得了批准的治疗方案，这突显出它们在药物开发方面的巨大需求。与开发新的孤儿药相比，针对新适应症的药物再利用过程是一种节省时间和成本的高效方法，成功率更高，因此可以大大降低罕见病药物开发的风险。尽管药物再利用并不新颖，但近年来已经开发出新的策略以系统和合理的方式进行。本文总结了应用的方法、最近取得的进展以及与罕见病药物再利用相关的挑战。

1. 罕见病（RDs）:一类独特的疾病

RDs发病率具有异质性（欧洲：1/2000人；美国：<200 000人）。RDs通常是慢性的，导致终生残疾或早逝；许多RDs都是小儿发病，大约30%的RDs儿童在5岁之前死亡。70%的RDs是遗传性的，由种系和体细胞基因突变引起。在具有遗传起源的RDs中，许多具有单基因起源；它们是由单个基因缺陷引起的，并遵循孟德尔遗传模式（显性、隐性、X连锁）。此外，RDs还显示非孟德尔遗传，其中包括表观遗传变化（例如，Beckwith-Wiedemann 综合征）和线粒体疾病（例如，Rett 综合征）。少数RDs也是由环境、感染或免疫因素（例如，非洲锥虫病）引起的。

迄今为止，已经确定了大约7000种RDs。虽然单个病例很罕见，但它们在全球范围内影响着全球3亿人（占人口的10%），医学文献中经常描述新疾病。RDs的患病率差异很大，从极罕见（全球仅描述少数病例）到不太罕见（诊断取决于个别医生的经验）。例如，哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)是一种导致早衰的遗传性疾病，其发病率仅为800万分之一，而相对知名的罕见病亨廷顿舞蹈症发病率估计为每100000欧洲人中有3到7例。然而，所有RDs都面临相似的临床挑战，因为它们涉及多系统功能障碍，因此需要复杂的护理。

2. RDs：诊断是一个漫长的过程

RDs的诊断尤其对患者、医生和医疗保健系统来说仍然是一个挑战。通常，从出现症状到正确诊断可能需要6年时间，其中患者往往会遇到14次诊断程序和4.5次诊断。RDs相关基因和变异的鉴定对于诊断和疾病预后至关重要。自2010年以来，由于DNA测序技术和大数据分析的进步，每年发现的致病基因突变数量显着增加。这种进步对于诊断罕见的孟德尔疾病具有变革性意义。目前，已知大约有4000个RDs基因，最终将发现并确定超过9000个单基因表型。新一代测序(NGS)，尤其是全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)，已成为揭示RDs遗传背景的成熟诊断工具。

然而，致病基因突变的鉴定仅仅是确认临床诊断的第一步。了解潜在的遗传和分子机制对于理解疾病和选择治疗目标至关重要。这可以通过设计和研究模式生物、将RNAseq的多组学测序方法应用于感兴趣的组织类型的表观遗传信息、微阵列技术或计算机技术来实现。然而，尽管RDs基因发现的速度显着提高，但我们对RDs的分子和细胞机制的理解仍然存在差距。

3. RDs药物开发的挑战

在95%的RDs中，没有获得许可的治疗或治愈方法，导致大多数患者由于压力、焦虑、慢性疼痛、身体损伤或过早死亡而导致生活质量急剧下降。目前，大多数患者仅接受对症或舒适治疗，这些治疗是针对二级并发症而不是潜在的疾病原因。这种巨大的未满足需求使得我们必须找到加速疗法开发过程的方法，以便我们可以帮助许多寻求更好治疗方法的RD患者。

治疗RDs的其中一种方法是开发新型孤儿药。然而，此类新药的开发是一项重大挑战，通常关于疾病流行病学、表现、异质性、自然病程和进展的知识有限，且开发用于治疗任何类型疾病的新药的过程通常是费力、昂贵且容易失败的。尽管存在这些挑战，但当大型制造商投资研发RDs治疗方案时，市场价格通常非常高，导致利润更高，但患者获得的机会减少。例如，nusinersen(Spinraza)是第一个获批治疗脊髓性肌萎缩症的药物，它是市场上最昂贵的药物之一，第一年的治疗费用为75万美元，第二年为37.5万美元。

与传统药物开发相比，药物再利用可提高成功率、降低开发成本、缩短上市时间，从而降低整体开发风险。重新利用候选药物已经在临床前模型中证明是足够安全的，至少在人类的早期试验中是这样，因此从安全性的角度来看，在随后的有效性试验中不太可能失败。通常，需要完成的唯一步骤是在临床前和临床水平上确认新适应症的疗效。因此，药物再利用是孤儿药的重要替代方案，尤其是在罕见病领域。

尽管大多数RDs具有单基因性质，但许多变异或疾病亚型会导致不同的临床表现和疾病进展。根据RDs异质性，一种化合物可能仅对一部分患者有效。化合物的选择可能取决于患者的突变类型，例如囊性纤维化，其中突变特异性疗法已经在开发中。此外，由于缺乏结构化数据库和患者队列以及流行病学和科学数据不足，设计临床试验可能既耗时又复杂。尽管偶尔有成功案例，例如急性肝卟啉症、遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性、囊性纤维化或脊髓性肌萎缩的新疗法选择，但仍具有巨大的挑战。

4. 药物再利用：更便宜、更快捷的选择

药物再利用（也称为药物重新定位或药物重新分析）是重新开发用于不同疾病的化合物的过程，现在正成为工业和学术界研究人员越来越重要的策略。尽管这种策略远非新鲜事物，但重新利用成功案例及相关公司数量正在增加。它们基于以下核心科学原理：(i)单一药物通常与多个靶标或通路相互作用，以及(ii)多种药物可能作用于同一靶标或通路。越来越多的证据确实表明，任何被归类为对人类使用安全的功能性化合物都可能具有多种治疗应用。大多数重新利用的药物与其主要批准的适应症几乎没有明显联系。例如，化合物往往会表现出脱靶效应，引发不希望的副作用。然而，这些效果可能对其他适应症有利。最后，涉及某种疾病的靶点还经常与其他生物过程、途径或表型相关，罕见病和常见病的发病机制通常影响整体的分子途径，而不仅仅是单基因。

药物再利用的过程被认为比传统的药物发现更快、更便宜，因此为RD患者带来了希望。重新利用的药物可以在3-12年内上市，平均耗资3亿美元，成功率从30%到高达75%不等—比开发新化合物高5倍（图1）。例如HGPS，这是一种由Lamin A/C基因(LMNA)中的变异引起的极其罕见和致命的过早衰老疾病，该基因激活一个隐蔽的剪接位点并导致产生法呢基化突变体核纤层蛋白：一种称为早老素的蛋白质。法尼基转移酶抑制剂FTI lonafarnib (Sarasar)药物可减少永久法尼基化早老素的量，已证明对这种疾病具有治疗潜力，这种药物最初用于癌症治疗，最近首次开始用于HGPS治疗。另一个将药物用于RDs的例子Muckle-Wells 综合征 (MWS)，这是一种由白介素1(IL-1)增加引起的自身炎症性疾病。Canakinumab (Ilaris)是一种最初被批准用于治疗类风湿性关节炎的药物，是一种人IgG1抗IL-1β单克隆抗体，可选择性和持续地阻断IL-1β，中和过量IL-1β的作用。各种临床研究表明，canakinumab可使MWS患者疾病活动的持续控制和相关症状的快速缓解。它于2009年被FDA和欧盟委员会批准用于治疗 MWS患者。

5.RDs药物再利用的方法

尽管药物再利用并不是一个新想法，但以系统和合理的方式进行的策略却是新的。再利用成功案例比如米诺地尔最初研究用于治疗溃疡。在对狗进行试验时，它显示血压长期降低。后来，在进行临床试验以证明其作为抗高血压药物的功效时，该药物对脱发显示出意想不到的治疗效果，随后将其应用于男性秃顶。但是，由于需要治疗的RDs超过7000个，这种方法显然不能满足这些疾病的要求。因此，从大数据分析、计算机模型和高通量筛选等技术进步中获益，对候选药物进行了更系统、有组织和面向数据的搜索。此外，人类基因组计划提供了许多RDs的遗传基础上的大量信息，包括基因调控、蛋白质结构和药物-靶标相互作用，这为重新利用药物带来了巨大的机会。得益于人类和模型生物基因注释可用性的提高，现在可以检查新发现的致病基因缺陷，以查看它们是否与常见疾病具有相同的途径或生物学过程。例如，与RDs神经纤维瘤病1型、考登病和视网膜母细胞瘤相关的基因具有共同的通路，这些通路也在各种类型的癌症中发挥作用。因此，被发现可用于治疗这些癌症类型的药物可能具有尚未发现的RDs适应症。

当前的药物再利用过程通常包含以下步骤：（i）靶标的识别，（ii）候选分子的识别，(iii)临床前模型中药物作用的机制评估，（iv）临床前药物开发，(v)在II期临床试验中评估药物疗效(如果I期研究的足够安全性数据作为原始适应症的一部分可用)，以及（vi）提交上市批准。在确定候选化合物的过程中，可以应用各种已被证明有助于药物再利用领域的策略。这些可以大致分为实验和计算方法（图2）。

6. 人工智能(AI)

人工智能在快速有效地收集、分析和表征信息方面具有广阔的前景，并已成功应用于基础研究、诊断、药物发现和临床试验。AI侧重于深度学习或机器学习(ML)，能够从数据中学习。ML算法能够基于样本数据（称为训练数据）构建数学模型，以便在没有明确编程来执行任务的情况下做出预测或决策。因此，ML算法能够发现复杂的数据。如果模型可用于药物发现和开发的各个方面，则它们可以用于预测化合物是否可能用于新适应症。许多研究已经将机器学习方法应用于药物再利用领域。Lee等人应用称为URSA^HD（揭示人类疾病的RNA样本注释）的ML统一计算框架来应用有关数千种复杂疾病的遗传和分子信息，以测试药物再利用。

结束语

虽然每种RD仅会影响少数人，但总的来说，一大群人会受到多种RD的影响。一旦联合起来，明确定义的患者群体、明确的遗传病因和适当的模型系统可以促进药物发现。本文通过概述RDs的再利用策略，作者希望通过这篇文章强调药物再利用对RDs患者的真正潜力。最后，作者认为这些策略不仅适用于RDs，而且很可能在个体化和精准药物的发展中发挥重要作用。

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦